1、.,1,乙型肝炎的中醫(yī)藥治療進(jìn)展,武漢世紀(jì)中科中醫(yī)肝病醫(yī)院 喻玉梅,肝臟的主要生理功能(1),一、造血功能 二、營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能 三、合成膽汁 四、免疫功能 胎兒時期：免疫系統(tǒng)形成的場所 免疫細(xì)胞：枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、儲脂細(xì)胞、 抗體分泌：IgA、IgG、IgM的分泌,肝臟的主要生理功能(2),五、內(nèi)分泌功能 APUD細(xì)胞 生長介素（SM）的合成 其它調(diào)節(jié)因子的合成：5-羥色胺前體、血管緊張素原等 六、生物合成功能 血漿蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等 凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物質(zhì) 七、生物轉(zhuǎn)化功能（解毒功能）,肝臟生理功能的調(diào)節(jié),一、肝功能的

2、神經(jīng)調(diào)節(jié) 交感神經(jīng) 分布：肝動脈、膽囊和膽管 功能：調(diào)節(jié)肝血流量；調(diào)節(jié)膽汁生成；興奮時促 進(jìn)糖原分解引起血糖升高。 迷走神經(jīng) 分布：門靜脈、膽囊及膽管 功能：促進(jìn)膽汁的生成和分泌；促進(jìn)肝糖原合成 。 二、肝功能的體液調(diào)節(jié)：通過激素完成 調(diào)節(jié)膽汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰島素、生長抑素等 影響肝臟處理膽紅素的能力：促胰液素、胰多肽等 調(diào)節(jié)肝臟的物質(zhì)代謝功能：胰島素、胰高血糖素、腎上腺素等,肝臟的代謝學(xué)(1),一、 肝臟是糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝，三者相互轉(zhuǎn)化及維持正常血糖水平保證各組織正常生理功能的重要場所 糖代謝 糖原的合成與分解 糖異生 轉(zhuǎn)化為脂肪儲存能量 脂肪代謝 甘油三酯、脂肪酸

3、的合成與分解代謝,肝臟的代謝學(xué)(2),蛋白質(zhì)代謝 蛋白質(zhì)合成：血漿蛋白、蛋白酶等 氨基酸代謝：脫氨基作用 谷胱甘肽的合成與消耗：抗自由基損傷 二、膽汁酸代謝 膽汁酸的合成： 膽汁酸的肝腸循環(huán) 三、微量元素的代謝 鐵、銅、鋅、錳的代謝 調(diào)節(jié)鉀、鈉的分布,肝臟的代謝學(xué)(3),四、生物轉(zhuǎn)化 氨轉(zhuǎn)化為尿素：鳥氨酸循環(huán) 其它有害物質(zhì)的轉(zhuǎn)化步驟： 氧化、還原、水解等反應(yīng) 各種結(jié)合反應(yīng),鳥氨酸,瓜氨酸,精氨酸,NH3+CO2,NH3,H2O,H2O,尿素,.,8,核酸 DNA病毒： B RNA病毒： C，D，E，F(xiàn)，G 傳播 腸道外傳播：B，C，D，G 腸道傳播： A，E,肝炎病毒,.,9,5種病毒性肝炎特

4、點(diǎn)比較,.,10,什么是乙型肝炎？,由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常見的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。,.,11,乙肝的流行病學(xué),全球有超過20億人口，曾感染過HBV 目前約有3.5億為HBV攜帶者 我國HBV攜帶者約有1.3億,HBV全球流行情況,350 million chronic carriers worldwide Ninth leading cause of death Nearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,.,13,我國HBV流行狀況,全國，HBV流行率為50%60% 全國，HBsAg陽性率 9.75%

5、廣東 , HBsAg陽性率 17%) HBeAg陽性率 31.94% 乙型肝炎病人 約2800萬 HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù) 27.3萬,.,14,母嬰傳播,同性,醫(yī)源性：針刺意外,經(jīng)血和血制品,靜脈藥癮,HBV、HCV 傳播途徑,醫(yī)源性：器官移植,.,15,乙型肝炎的病因HBV,HBV顆粒，又稱Dane顆粒，直徑42nm。 抵抗力：耐受604小時及一般消毒劑；10010分鐘，6510小時可滅活。3032可保存6個月，-20可保存15年。,.,16,HBV 復(fù)制和致病機(jī)理,.,17,HBV是如何致病的？,HBV通過刺激宿主免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞而間接造成肝臟受損。免疫系統(tǒng)對肝細(xì)胞持續(xù)攻擊可導(dǎo)致肝細(xì)胞

6、的損壞及死亡,.,18,乙型肝炎的自然病程,.,19,乙肝的臨床表現(xiàn),早期：無任何臨床癥狀；或有不適、厭食、黃疸、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛等非特異性癥狀 疾病晚期：黃疸、厭食、乏力、惡心、嘔吐以及右上腹疼痛等經(jīng)典表現(xiàn),.,20,哪些病毒學(xué)指標(biāo)可提示慢性HBV感染？,慢性HBV感染可通過血液中HbsAg存在達(dá)6個月以上而獲得確診。 血清HBV DNA與HBeAg可用以評價病毒復(fù)制的程度,.,21,乙肝病毒血清標(biāo)志物（HBVM）,抗 原 抗 體 表面抗原（HBsAg） 表面抗體（HBsAb） 現(xiàn)癥感染 現(xiàn)無感染，保護(hù)性 e抗原 （HBeAg） e抗體 （HBeAb） 病毒高復(fù)制 病毒低或無復(fù)制 核心抗體（H

7、BcAb） IgM 近期感染 IgG 現(xiàn)在或既往感染,.,22,大三陽 病毒標(biāo)志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+) 疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染、病毒高復(fù)制 小三陽 病毒標(biāo)志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+) 疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染、病毒低或無復(fù)制 注意與前C區(qū)變異區(qū)分,.,23,嚴(yán)格的定義 HBeAg由(+)轉(zhuǎn)為(-)，HBeAb出現(xiàn)(+)， 同時HBV DNA為(-),乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的定義,.,24,通常(80%)HBV DNA得到持久抑制 (血清中測不到HBV DNA) HBsAg可能陰轉(zhuǎn) ALT正常化；炎癥壞死指數(shù)下

8、降 肝功能改善；顯著降低肝功能衰竭或肝移植 的危險性 對發(fā)生肝癌的風(fēng)險的影響尚不明確,乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的意義,.,25,如何診斷慢性乙肝？,病毒學(xué)檢測-評估感染的程度 HBVDNA(+) HBeAg(+) 肝功能檢查-判斷肝臟損害的程度 ALT、AST 堿性磷酸酶 肝組織學(xué) 超聲,.,26,其他對肝病評估的重要指標(biāo),對肝細(xì)胞受損的檢測 白蛋白 膽紅素 凝血酶原時間,.,27,什么是HBV變異？,在HBV感染過程中，有時會因?yàn)樽园l(fā)的病毒基因突變而出現(xiàn)病毒變異，也可由于藥物的自然選擇作用而出現(xiàn)變異。部分變異沒有臨床意義，但某些類型的HBV變異可影響藥物的療效與疾病的進(jìn)程,.,28,前C區(qū)

9、變異的慢性乙型肝炎,乙肝病毒前C區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎 臨床特點(diǎn)：不能產(chǎn)生e抗原，即HBeAg(-);但HBV DNA仍為陽性 干擾素對于前C區(qū)變異患者的療效不佳 但賀普丁對前C區(qū)變異患者仍有療效,.,29,YMDD變異,在乙肝的慢性感染過程中，HBV會出現(xiàn)一些天然變異的亞種，YMDD就是其中一種，變異株多聚酶催化活性部位對賀普丁的親和力減低。 此變異并非直接由賀普丁造成 變異株不象野生株那樣有效地復(fù)制，毒力較野生株弱,.,30,Y= 酪氨酸 M= 蛋氨酸 V= 纈氨酸 D= 天冬氨酸,.,31,YMDD變異株的臨床結(jié)局如何？,YMDD變異株的出現(xiàn)并非總與藥物失效相關(guān)

10、，絕大多數(shù)出現(xiàn)YMDD變異的病人堅持賀普丁的治療仍可獲益，部分病人仍可出現(xiàn)肝病的改善和HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。 在某些病人中，這些益處會降低,.,32,總 結(jié),肝臟的生理功能 乙肝的流行病學(xué)及傳播途徑 乙肝病毒血清標(biāo)志物 慢性乙型肝炎的診斷 乙型肝炎病毒變異 前C區(qū)變異 YMDD變異,.,33,2 適應(yīng)證及給藥途徑,適應(yīng)癥 拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委?劑量和給藥途徑 每日一次 每次100mg，口服,.,34,3 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法（1）,生化學(xué)指標(biāo),ALT 總膽紅素等其他生物化學(xué)指標(biāo),病毒核酸測定,HBV D

11、NA SFDA批準(zhǔn)的試劑和檢測方法 治療前后在同一實(shí)驗(yàn)室采用同一檢測方法,.,35,3 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法(2),病毒血清標(biāo)志物指標(biāo),組織學(xué)指標(biāo),按2000年病毒性肝炎防治方案制訂的標(biāo)準(zhǔn) 參照Knodell的HAI指數(shù) 治療前后的肝臟炎癥活動度和纖維化分級分期,HBsAg、抗-HBs HBeAg、抗-HBe 抗-HBc,REF: 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8：324-329,.,36,3 療效評價生化學(xué)應(yīng)答,完全應(yīng)答: 2次監(jiān)測ALT均復(fù)常(間隔1個月) 無應(yīng)答：ALT未復(fù)常,應(yīng)排除其他藥物或疾病對ALT升高或下降的影

12、響,.,37,3 療效評價病毒學(xué)應(yīng)答,完全應(yīng)答:HBV DNA105拷貝/ml或斑點(diǎn)雜交法陰性 部分應(yīng)答:為未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBV DNA載量下降大于2個對數(shù)級 無應(yīng)答:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn),.,38,3 療效評價血清免疫學(xué)應(yīng)答,完全應(yīng)答:HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換； 部分應(yīng)答:HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe； 無應(yīng)答：為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。,應(yīng)血清免疫學(xué)應(yīng)答時應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAg的HBV變異株； 有條件進(jìn)行HBeAg定量檢測，觀察治療前后動態(tài)變化； HBeAg陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價,.,39,4 療程,療程至少1年，應(yīng)根據(jù)患者的治療應(yīng)答形式不同確定個體化療程,REF： 1.

13、Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-1241 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),.,40,3 療效評價綜合療效評價,完全應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答； 部分應(yīng)答：為療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間； 無應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均為無應(yīng)答。

14、,HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評價。,.,41,4 療程治療前HBeAg陽性患者,治療1年時綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者 建議至少繼續(xù)用藥6個月 期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察 治療1年時綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者 建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后,再繼續(xù)用藥至少6個月 期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察 治療1年時綜合療效仍無應(yīng)答 可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療 病情進(jìn)展合并肝功能失代償

15、或肝硬化患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對癥保肝治療,.,42,4 療程HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制,綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年； 對于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治 療方案。,.,43,5 監(jiān)測和隨訪,無論是治療過程中還是治療結(jié)束后，定期監(jiān)測和隨訪是不可缺少的重要組成部分； 監(jiān)測和隨訪的時間應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度不同和變化來確定。,REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),.,44,肝 功 能,包括

16、ALT、AST、膽紅素、白蛋白 治療開始前應(yīng)測定基線水平 治療開始后每月1次、連續(xù)3次 以后隨改善情況延長到每3個月1次,5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（一）,.,45,病毒學(xué)標(biāo)志,治療開始前測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平； 治療開始后每3個月1次監(jiān)測HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA； 盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次定量檢測HBV DNA。,5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（二）,.,46,5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（三）,根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)； 肝組織學(xué)：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢

17、查1次； 觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)； 了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。,.,47,5 監(jiān)測和隨訪治療結(jié)束后隨訪,無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對患者定期隨訪 停藥后前3個月每月1次、以后每3-6個月1次 檢測ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA 檢測以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng) 隨訪至少6-12個月,如隨訪中復(fù)發(fā)，按以下“停藥-復(fù)發(fā)-再治療” 方法處理,.,48,6 療效影響因素,機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，治療前ALT水平越高患者對抗病毒治療的應(yīng)答越好,REF：1. Chien RN, et al. Prethe

18、rapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis

19、B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A,評價基線ALT水平時要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn),.,49,7 治療過程中ALT升高的處理查找ALT升高原因,有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒 有無合并細(xì)菌感染 有無酗酒 有無合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有無同時使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物 是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥 是否是疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期 如排除以上原因，療程6個月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異,.,50,

20、7 治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（代償性肝?。?5ULN低于治療前水平可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療, 5ULN治療6個月后，高可停用拉米夫定或改用于治療前水平或持其他有效治療。 續(xù)不降,5ULN 高于治療前水平或加用其他有效抗病毒治 或伴有膽紅持續(xù)不降療和支持治療或停用 素等生化指拉米夫定并且密切隨訪 標(biāo)異常,ALT水平HBV DNA水平處理,.,51,7 治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（失代償性肝?。?如ALT5ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝臟失代償跡象者不宜輕易停藥，應(yīng)進(jìn)行對癥保肝治療。,肝臟失代償表現(xiàn) 血清總膽紅素5mg/dL（8

21、5.5mol/L） 血清白蛋白35g/L 凝血酶原活動度60%（或較正常對照延長4秒） 明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。,.,52,8 停藥-復(fù)發(fā)-再治療,慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復(fù)發(fā)率較高，常需“再治療” 拉米夫定治療有效的患者停藥復(fù)發(fā)后再次治療仍然有效 建議對停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法,.,53,8 停藥-復(fù)發(fā)-再治療HBeAg陰性患者停藥復(fù)發(fā)的處理,對于HBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，可繼續(xù)治療 如果患

22、者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處理,.,54,9 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理,發(fā)生率：常發(fā)生在治療6個月以后，1年時發(fā)生率為14%-32%，并隨治療時間延長逐漸增高 臨床表現(xiàn)： HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益 YMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確 處理：可參照本共識“治療過程中ALT升高的處理”,REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-un

23、treated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lami

24、vudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 5. Liaw YF, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic h

25、epatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-180 6. Melegari M, et al. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628-633 7. Chayama K, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term l

26、amivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology. 1998;27:1711-1716,.,55,9 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理YMDD變異株與耐藥,實(shí)驗(yàn)證實(shí)變異株對拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與對拉米夫定親和力下降有關(guān)，但并不一定等同于臨床耐藥 發(fā)生YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定抑制殘余野生病毒株有關(guān) 某些核苷類似物，如阿德福韋(Adefovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對YMDD變異株有抑制作用 美國F

27、DA和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎，國內(nèi)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),關(guān)于YMDD變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家SFDA批準(zhǔn)的檢測方法為準(zhǔn)。,.,56,11 聯(lián)合治療（一）,拉米夫定干擾素 拉米夫定其他核苷類似物 拉米夫定胸腺肽1 國外用阿德福韋或恩替卡韋治療YMDD變異患者,REF: 1. Schalm SW, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2

28、000;46:562-568 2. Schiff ER, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstr). Hepatology 1998;28:388A 3. Barbaro G, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combina

29、tion compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001;35:406-411 4. Leung YK, et al. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1 and c combination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir Abstr.

30、 Hepatology 1998;28:216A,.,57,11 聯(lián)合治療（二）,聯(lián)合治療是值得進(jìn)一步研究的課題； 阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，正在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，尚未批準(zhǔn)上市； 應(yīng)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行設(shè)計，操作和評估，以作出確切評價。,.,58,10.4 兒童患者的治療,治療經(jīng)驗(yàn)有限，尚無治療后長期隨訪的報道； 有臨床研究證實(shí)，療效與成年人相似； 美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)，“亞太共識” （新版）也提出可用于治療兒童慢性乙型肝炎,拉米夫定溶液尚未被SFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，對兒童患者治療目前不宜實(shí)行。,REF:1. Sokal EM, et al.

31、 An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3. Sokal EM. Drug treatment of pediat

32、ric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-369,.,59,中醫(yī)藥的整體觀辨治,病位在肝，傷于脾腎，兼及 心肺 病邪特點(diǎn)毒、濕、熱、瘀 治療原則祛濕解毒，健脾益腎,.,60,解毒祛濕法之應(yīng)用（一）,白花蛇舌草、虎杖、土茯苓 垂盆草、雞骨草 旱蓮草、蚤休 魚腥草 苦參 穿心蓮 山豆根,.,61,解毒祛濕法之應(yīng)用（二）,苦參堿注射液 肝炎靈注射液 乙肝解毒膠囊 復(fù)方穿心蓮片,.,62,肝病健脾法之應(yīng)用（一）,理論見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾 代表藥黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、茯苓 健脾益氣 增強(qiáng)機(jī)體吞噬細(xì)胞吞噬活性，提高T細(xì)胞免疫水平,.,6

33、3,肝病健脾法之應(yīng)用（二）,陳夏六君丸 烏雞白風(fēng)丸 玉屏風(fēng)散顆粒 小柴胡片 靈芝膠囊,.,64,乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（一）,理論肝腎同源，精血互生，榮枯共存 治則助腎化氣，調(diào)陰補(bǔ)陽 機(jī)理研究增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)， 促進(jìn)體內(nèi)病毒清除 擴(kuò)張肝毛細(xì)血管改善微循環(huán) 促進(jìn)肝細(xì)胞再生 抗肝纖維化,.,65,乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（二）,桑寄生、何首烏、桑椹 對HBsAg有較強(qiáng)抑制作用 生地、何首烏、枸杞子、女貞子、黃精 作用于核酸cAMP改善免疫功能，增強(qiáng)單核細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生 肉桂、仙茅、菟絲子、鎖陽 促進(jìn)抗體形成,.,66,乙肝病毒攜帶者（ASC）認(rèn)識,細(xì)胞活體穿刺證實(shí) SAC：90%以上肝內(nèi)存在炎癥活動

34、 自然發(fā)展部分患者直接進(jìn)入纖維化 正氣不足可直接轉(zhuǎn)化為乙型肝炎 患肝硬化、肝癌的機(jī)會大大增多 及時干預(yù)ASC，有效清除或有力抑制HBV ，盡早阻斷肝臟功能與結(jié)構(gòu)損害,.,67,ASC體質(zhì)壯實(shí)型龍虎湯,稍有口渴，尿黃，舌偏紅苔薄黃 清熱解毒，佐以健運(yùn)脾胃 方藥：龍膽草、虎杖、白花蛇舌草、黃柏、半枝蓮，山豆根，重樓，金銀花、絞股藍(lán)、板藍(lán)根、薏苡仁，白術(shù)，山楂，甘草,.,68,ASC偏肝郁氣滯型,舒肝理氣，輔以燥濕解毒 柴胡疏肝散加減。 方藥：柴胡，枳殼，佛手，郁金，陳皮，川芎，白芍，梔子，連翹，茵陳，田基黃，野菊花，麥芽，甘草,.,69,ASC偏肝膽濕熱型,清熱祛濕，疏肝利膽 茵陳四苓湯合茵陳蒿湯

35、加減 方藥： 基本方加白花蛇舌草，金錢草，薏苡仁，龍膽草，赤芍。,.,70,ASC偏脾胃氣虛型,補(bǔ)中益氣，佐以祛濕解毒 參苓白術(shù)散加減 方藥： 土茯苓，白花蛇舌草（苦參），,.,71,ASC偏肝腎陰虛型,舌質(zhì)偏紅少苔，脈沉細(xì)微數(shù) 治則滋養(yǎng)肝腎 一貫煎合龜鹿二仙丹加減 方藥： 枸杞子，麥冬，沙參，熟地，當(dāng)歸，白芍，山茱萸，何首烏，女貞子，酸棗仁，龜膠，鱉甲，鹿角霜，旱蓮草，五味子，甘草,.,72,ASC偏腎陽虛型,溫腎通陽 右歸丸加減 藥物：杜仲，肉蓯蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，當(dāng)歸，附子，淫羊藿，菟絲子，紫河車，鎖陽，五味子，枸杞子，熟地，雞內(nèi)金，甘草。,.,73,ASC從濕熱疫毒伏邪論治,祛邪

36、解毒，疏肝利膽，健脾補(bǔ)腎 基本方龍蛇湯 藥物： 龍膽草，白花蛇舌草，重樓，薏苡仁，虎杖，雞骨草，土茯苓 柴胡，郁金， 白術(shù)，靈芝，黃芪，黨參，甘草 鹿角霜，龜甲,.,74,HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之一,HBV是較穩(wěn)定的共價閉合環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu) 一般中西藥不易完全將它清除 一旦停止抗HBV治療，HBV又可以重新復(fù)制,.,75,HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之二,HBV具有較強(qiáng)的變異性 由于HBV在逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校正功能 同時受人體免疫和抗HBV藥物的影響 HBV容易變異 通過改變其DNA上的部分結(jié)構(gòu) 而使原來較有效的藥物作用大大下降,.,76,HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之三,HBV具有泛嗜性

37、 除在肝組織細(xì)胞中存在和復(fù)制外 還廣泛地在膽囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和復(fù)制,.,77,HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之四,HBV感染者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受 或出現(xiàn)免疫功能低下 使抗HBV藥物療效明顯下降,.,78,針對第一個病變特征的對策,據(jù)傳統(tǒng)和現(xiàn)代中藥藥理篩選抗HBV中藥 代表藥：苦參、虎杖、山豆根、貫眾、柴胡、板藍(lán)根、重樓、大青葉、甘草 例如一：苦參和山豆根中都含有苦參堿和氧化苦參堿 例如二：虎杖中的虎杖甙和黃酮類 例如三：甘草甜素,.,79,針對第二個病變特征的對策,通過大量臨床觀察探索HBV變異時機(jī) 采取抗HBV中藥分組循序給藥 即在HBV開始對抗病毒中藥產(chǎn)生變異時，就更換另一組抗HBV中藥 不給HBV以足夠的變異時間 使之連續(xù)處于中藥有效抗HBV的環(huán)境中,.,80,針對第三個病變特征的對策