1、2020年7月12日星期日,GMP與無菌操作相關(guān)要求知識培訓,GMP與無菌操作相關(guān)要求知識培訓,2,無菌藥品GMP管理的基本原則 潔凈度級別的標準 無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計 環(huán)境監(jiān)測 無菌操作 培養(yǎng)基模擬灌裝 滅菌方法,無菌藥品GMP管理的基本原則,3,為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求 這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度 質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行 產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗,潔凈度級別的標準,4,潔凈度級別的標準,5,我國潔凈度級別的標準（新版

2、GMP） A級區(qū) 高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)必須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。 B級區(qū) 指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。 C、D級區(qū) 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,潔凈度級別的標準最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版GMP）,6,C級背景下的局部A級 高污染風險的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C級 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風險產(chǎn)品的配制和過濾

3、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D級 軋蓋 灌裝前物料的準備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗,潔凈度級別的標準非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版GMP）,7,B級背景下的A級 處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B級 處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運 直接接觸藥品

4、的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放 C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌,潔凈度級別的檢測標準（新版GMP與98版比較）,無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計,9,無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計 最終目標是批次中的每個產(chǎn)品都沒有活的微生物 人是最大的污染源 無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險，用于無菌生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)限制人員對無菌過程干預的次數(shù)和復雜程度 通常采用以下方法 將人員與環(huán)境隔離 限制人員接觸無菌物品 使其完全離開（操作）環(huán)境 上述方法結(jié)合使用 無菌藥品各項生產(chǎn)操作所對應(yīng)的環(huán)境潔凈度等級應(yīng)根據(jù)產(chǎn)

5、品特性、工藝和設(shè)備綜合考慮后合理選擇,無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例,10,M,M,滅菌,包材,100級,10000級,無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例,11,關(guān)鍵點,操作者不能進入“A”級別區(qū)域。,環(huán)境監(jiān)測,12,環(huán)境監(jiān)測 考慮以下方面 潔凈度級別 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果 風險評估 合理確定取樣點的位置 污染風險分析 每個位置與工藝的關(guān)系 對人流和物流有良好理解 強調(diào)產(chǎn)品存在風險的區(qū)域,無菌操作,13,無菌操作 更衣 無菌生產(chǎn)操作 當無菌操作正在進行時，應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。 人員走動應(yīng)有控制并十分小心，以避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。,

6、14,無菌操作更衣要求,正確的更衣要求 在凈化室工作，必須遵守潔凈室內(nèi)每一個細節(jié)的工作規(guī)范 不允許將任何有害的物質(zhì)帶入潔凈室； 避免污染帶給產(chǎn)品可能的嚴重損害； 人員的清潔和衛(wèi)生是很重要的； 進入潔凈室必須卸妝； 工作服帽子大小要合適，必須遮蓋所有頭發(fā)，以防止皮膚碎片及頭發(fā)屑污染； 不得將手機、手表及首飾帶入潔凈室； 戴口罩是控制來自口腔污染的有效方法之一； 潔凈工作服不得接觸地面； 穿潔凈鞋或鞋套時，其他部位不得接觸地面； 進入潔凈室要正確著裝。,無菌操作無菌更衣程序驗證,15,無菌操作在潔凈區(qū)內(nèi)工作的要求,接觸物品前應(yīng)對手（手套）消毒 工作時，不要觸摸口罩 揉鼻子去更衣室，并更換手套和口罩

7、 操作時，不要坐著 不要在層流下面的工作臺上休息 休息時，站著，手臂順著身體下垂，不要把兩臂交叉， 也不要放在臀部 休息時，坐著，雙手放在膝蓋上，不要交叉雙手或雙腳 工作中必要時才講話 工作時，可使用電話，不可通過氣鎖講話。,無菌操作衛(wèi)生管理,物料衛(wèi)生： 符合要求的物料是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的前提，因此用于生產(chǎn)的物料必須是符合質(zhì)量標準的。一方面我們所使用的物料必須經(jīng)檢驗合格，最重要的另一方面必須保證物料在使用的過程中不得受到污染。 進入潔凈區(qū)的物料必須對其外包裝處理。 流轉(zhuǎn)過程的物料必須密閉。 盛裝物料的容器具必須是經(jīng)過消毒的。 設(shè)備衛(wèi)生： 除了對設(shè)備保養(yǎng)外，更重要的目的是防止交叉污染。因此，每次使用

8、完或使用前都要對設(shè)備進行清潔，確保產(chǎn)品符合標準。 清除 清除文件、器具和殘余物料。 清潔 用飲用水、純化水或注射用水進行沖洗。 消毒 對需要用消毒液對設(shè)備消毒的進行消毒。,無菌操作衛(wèi)生管理,生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生： 如果我們所用的物料微生物指標均符合要求，可生產(chǎn)出來的成品的微生物指標檢測卻不符合要求，這就是未做好生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生管理的直接體現(xiàn)。 生產(chǎn)前注意上批清場是否在效期內(nèi)，超過有效期應(yīng)重新清場且符合要求。 生產(chǎn)過程中隨時保持現(xiàn)場的衛(wèi)生工作，不得出現(xiàn)臟、亂、差的場面，物料、設(shè)備應(yīng)符合要求。 人員衛(wèi)生： 要養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、勤換衣。 手是我們工作時使用的最重要的工具

9、之一，只要觸摸到污染的東西，微生物就會留在你手上或指甲里，因此手是最大的細菌傳播工具和途徑。在藥品生產(chǎn)時必須保持手的清潔。,無菌操作潔凈室清場與清潔方法,潔凈室清場順序及注意事項： 天花板、墻壁、與墻壁連接的物體、管道、臺面、設(shè)備、地面。 先上后下、先里后外、先清洗、再清潔、后消毒，不要在清潔過的地面上走動。 潔凈室的清潔方法： 真空吸塵：僅對大塵埃粒子有效 干擦：干擦可能脫落塵埃粒子，通常僅用于擦干潮濕表面 濕擦：這是大多數(shù)的除污及清潔的方法。,培養(yǎng)基無菌灌裝試驗,20,培養(yǎng)基模擬灌裝(新版GMP) 應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序 應(yīng)考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)

10、過的各種偏差及最差情況 首次驗證每班次需要連續(xù)進行3次合格的試驗 應(yīng)在規(guī)定的時間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復進行 培養(yǎng)基模擬試驗通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批,培養(yǎng)基無菌灌裝試驗,21,培養(yǎng)基模擬試驗的目標是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則： 灌裝少于5000支時，不應(yīng)檢出污染品； 灌裝在5000至10000時： 有1支污染需進行調(diào)查，并考慮重復培養(yǎng)基灌裝試驗 2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由 灌裝超過10000支時： 1支污染需進行調(diào)查 2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由 發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進行調(diào)查,滅菌方法,22,滅菌：殺滅所有微生物 滅菌方法 熱力學滅菌 濕熱滅菌 121 30min，115 30min 干熱滅菌 輻照滅菌 環(huán)氧乙烷滅菌 除菌過濾 流通蒸汽處理不屬于最終滅菌,任何GMP和規(guī)范都不可能把藥品生產(chǎn)方