1、難治性哮喘的診斷和治療,哮喘的定義,支氣管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、t淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組份（cellular elements）參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。,診斷標準diagnostic criteria,1.反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。 2.發(fā)作時在雙肺

2、可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。 3.上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。 4.除外其他疾病所引起的喘息，氣急，胸悶和咳嗽。 5.臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項試驗陽性：支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；支氣管擴張試驗陽性一秒鐘用力呼氣容積（fev1）增加15%以上，且fev1增加絕對值200ml；最大呼氣流量(pef)日內(nèi)變異率或晝夜波動率20%。 復(fù)合1-4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。,鑒別診斷 differential diagnosis,1.心源性哮喘 氨茶堿， 禁 嗎啡、腎上腺素 2.喘息性慢性支氣管炎 3. 支氣管肺癌 4.肺嗜酸粒

3、細胞浸潤癥 5.異物吸入,哮喘規(guī)范化治療：,長期治療的概念（為什么？）。 根據(jù)病情分級制定治療方案，選用合適藥物。 以臨床哮喘控制作為治療目標（act、acq）。 定期評估（控制、部分控制、未控制）決定升級（4w）或降級（12w）治療。,哮喘管理目標, 達到并維持哮喘癥狀的臨床控制； 保持正常活動，包括運動； 保持肺功能盡可能接近正常水平； 預(yù)防哮喘急性發(fā)作； 避免藥物不良反應(yīng)； 預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡。,哮喘臨床控制,最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀； 哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少； 無需因哮喘而急診； 最少（或最好不需要）按需使用2激動劑； 沒有活動（包括運動）限制。 pef晝夜變異率20； 最

4、少或沒有藥物不良反應(yīng)。,難治性哮喘的定義,臨床上經(jīng)過多種常規(guī)平喘藥物的治療后癥狀仍難以達到臨床控制，或出現(xiàn)藥物過量的副作用。 這部分病例被稱之為難治性哮喘。,難治性哮喘的比例,zainudin bmz etal, respirology 2005;10:579,names for difficult asthma,severe refractory asthma difficult to control asthma difficult to treat asthma brittle asthma severe asthma steroid-resistant asthma steroid-d

5、ependent asthma,難治性哮喘如何診斷？,國內(nèi)外尚沒有一個統(tǒng)一的診斷標準。,gina 2006: asthma treatment steps,難治性哮喘診斷標準,英國胸腔學(xué)會(bts)、歐洲呼吸學(xué)會(ers)以吸入激素治療后的臨床反應(yīng)作為主要診斷指標。 bts 認為： 每天吸入丙酸倍氯米松(bdp)或布地奈德(bud)800g或氟替卡松( fp)500g，需要laba及其他輔助治療者，不管臨床有無癥狀，就歸為難治性哮喘。,難治性哮喘診斷標準,ers則認為：兒童每日吸入 800g、成人每日吸入 2000gbdp或是相當(dāng)劑量的其它吸入型糖皮質(zhì)激素(ics)而仍有頻繁癥狀、須要用快速支

6、氣管擴張劑每周使用在3次以上者稱為難治性哮喘。,難治性哮喘診斷標準,ats的標準： 在排除其他導(dǎo)致哮喘加重的因素后，符合一條以上的主要標準加二條次要標準即可診斷： 需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用(1年中超過50%的時間)口服激素治療； 需要應(yīng)用大劑量吸入型激素治療，如倍氯米松超過1260g/d、布地奈德超過1200g/d或氟替卡松超過880g/d。,ats難治性哮喘診斷標準,次要臨床指標 除需要持續(xù)應(yīng)用激素治療外, 還需要使用長效2 腎上腺素受體激動劑、茶堿或抗白三烯類藥治療； 每日或近乎每日均需要使用短效2 腎上腺素受體激動劑緩解癥狀； 持續(xù)的氣流阻塞( fev1 小于預(yù)計值的80%; 最大呼氣

7、流量日變異率超過20% )； 每年急診就診次數(shù)超過1次； 每年需要使用3次或3次以上的口服激素沖擊治療； 口服激素或吸入型激素減量小于或等于25%即導(dǎo)致哮喘惡化； 過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。,難治性哮喘的評估,診斷為難治性哮喘的患者中僅僅有23%為真正的“難治性” 需要評估難治性哮喘的四個方面： 哮喘診斷的正確性； 藥物治療的規(guī)范性； 是否存在誘發(fā)加重的因素； 是否存在相關(guān)聯(lián)的疾病 。,難治性哮喘的評估,哮喘診斷的正確性 明確該患者是否是支氣管哮喘，還是由非哮喘氣道疾病或其他系統(tǒng)疾病引起的喘息？ 如：心源性哮喘、支氣管擴張、氣道或縱膈腫瘤、肉芽腫性肺部疾病、閉塞性細支氣管炎和copd、變態(tài)反應(yīng)性

8、支氣管肺曲菌病、聲帶功能異常等。,vcd and difficult asthma,vcd masquerades as asthma frequent ocs same meds as severe asthma vcd and asthma co-exist,newman kb, ajrccm 1995 152:1382,vcd: objective confirmation,figure 1: fol view of inspiratory adduction of the vocal cords,figure 2a: normal inspiratory curve figure 2b

9、: attenuated inspiratory curve,vcd: history,symptoms dyspnea: inspiratory voice symptoms tightness: throat pain: throat nonresponse b2agonist sensory hyperresponsiveness,associated diseases gerd rhinosinusitis asthma (!),難治性哮喘的評估,藥物治療方面： 要除外患者因為不規(guī)范治療而造成的“難治性哮喘。包括3 個方面： 治療藥物是否充分（劑量、種類、時間）； 病人的依從性； 對藥

10、物吸入技術(shù)的掌握。,難治性哮喘的評估,誘發(fā)加重的因素： 持續(xù)存在的吸入性過敏原，如：屋塵螨、花粉、霉菌、寵物、職業(yè)暴露因素等； 藥物的使用，特別是阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物； 肥胖； 精神心理因素； 其他如：義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物、食物或添加劑過敏、肺部感染等等。,難治性哮喘的評估,相關(guān)聯(lián)的疾?。?處理“難治”的伴隨疾病和相關(guān)因素是治療難治性哮喘的關(guān)鍵。,鼻部疾病,如過敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻竇炎等。其中副鼻竇炎與難治性哮喘的關(guān)系較為密切，有報道60-80%的哮喘患者合并存在副鼻竇炎，而20%的副鼻竇炎患者合并存在哮喘。 治療副鼻竇炎，特別是使用激素治療，可以有效的控制哮喘的癥狀 。,胃食管反

11、流,胃食道反流是引起支氣管哮喘的誘因之一； 難治性哮喘發(fā)現(xiàn)其中高達70%左右的患者合并存在gerd； 治療gred可以緩解患者癥狀，減少平喘藥物用量。,難治性哮喘治療,very mild,mild,moderate,severe,step 3,step 4,step 5,poor control continues trial of add on therapies ocs ltra mtx gold,poor control continues dac and omalizumab,step 6,step 1,confirm diagnosis,optimisation of therapy

12、 and education,poor control continues dac ongoing,step 2,triggers and aggravating factors removed or managed,治療藥物,大劑量ics： 丙酸氟替卡松fluticasone propionate, fp 二丙酸倍氯米松beclomethasone dipropionate, bdp 布地奈德budesonide, bud 曲安奈德triamcinolone acetonide, taa 氟尼縮松flunisolide, fns 脂溶性：fpbdpbudtaafns,白三烯調(diào)節(jié)劑(ltra)

13、,對于激素依賴性或抵抗性哮喘，加用白三烯調(diào)節(jié)劑，有部分患者可以改善癥狀，減少激素的用量。 對于阿司匹林性哮喘用白三烯調(diào)節(jié)劑也有較好的效果。,anti leukotriene,白三烯：生物活性脂肪酸 lta4、ltb4、ltc4、ltd4、lte4。 作用：損傷氣道粘膜纖毛的清理功能，增加分泌與趨化，誘發(fā)炎癥，增強滲出，收縮氣管。 白三烯在哮喘發(fā)病中起重要作用。 藥物可以阻斷合成或拮抗受體,口服糖皮質(zhì)激素,口服小劑量糖皮質(zhì)激素： 指南第5步治療，即用小劑量的口服糖皮質(zhì)激素（強的松10 mg/日或其他相當(dāng)劑量的激素），有部分患者癥狀得到了很好控制，這部分患者通常為激素依賴性哮喘。,免疫抑制劑,如環(huán)

14、孢素、甲氨蝶呤、秋水仙堿等，對于激素抵抗性哮喘可能有一定的療效，但由于其副作用使應(yīng)用受到一定限制，僅用于難以接受大劑量糖皮質(zhì)激素的激素依賴性或激素抵抗性哮喘。,大環(huán)內(nèi)酯類rct of macrolide vs placebo in refractory noneosinophilic asthma,symptomatic asthma ahr to hypertonic saline severe persistent asthma according to the 2002 gina guidelines no sensitivity to macrolide antibiotics,cla

15、rithromycin,simpson j etal respirology,study design,placebo,cam 1000mg,t=-4,t=0,t=8,t=12,r,follow up,screening,v1,v2,v3,v4,v5,cam reduces il-8 protein,active,placebo,*,* p= 0.0046 versus visit 2,improved quality of life,macrolide treatment,placebo,* p=0.016 versus placebo,*,omalizumab，xolair,抗ige治療：

16、（omalizumab，xolair) 2003年6月通過美國fda認證用于治療成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘，足量omalizumab治療可使血清游離ige水平降低95%以上，可減少重癥哮喘患者的住院率。,抗ige治療 (omalizumab,xolair),humbert等對419例長期使用聯(lián)合制劑仍有肺功能下降和反復(fù)哮喘急性發(fā)作的難治性哮喘患者進行隨機雙盲的臨床試驗 試驗組患者予以皮下注射奧馬佐單抗28周，結(jié)果顯示它可以改善患者的臨床癥狀，減少急性發(fā)作，提高患者的生活質(zhì)量。,health-care utilization:omalizumab vs. placebo,oba y j al

17、lergy clin immunol 2004;114:265-9,omalizumab,necessary to obtain almost complete disappearance of circulating ige in order to achieve clinical efficacy dose of 150 to 375 mcg every 2 to 4 weeks peak serum concentration is reached in 7 to 8 days should be treated for a minimum of 12 weeks cost is $10

18、,000 to $12,000 per year well tolerated,抗tnf-治療,tnf-是一種多功能的炎癥因子，它在維持中心粒細胞炎癥反應(yīng)和氣道的高反應(yīng)性中起作用，并且這種作用不受激素的影響。 tnf-的抑制劑依那西普(etanercept) 通過抑制此類作用來治療難治性哮喘。臨床研究結(jié)果顯示，對于難治性哮喘的患者，治療10周(每次25mg， 每周2次) 可以顯著改善哮喘癥狀和肺功能，降低氣道反應(yīng)性。 （inhibition of tumor necrosis factor for refractory asthma，nejm, volume 354:754-758,2006),抗il-5單抗,抗il-5單克隆抗體(如：美泊利單抗）通過有效降低血液及痰液中的嗜酸性粒細胞水平，抑制