1、促排卵藥物使用規(guī)范()、中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第四屆委員會、目錄、一、背景二、促排卵治療目標(biāo)三、促排卵治療適應(yīng)證和禁忌證四、促排卵相關(guān)藥物五、促排卵藥物治療方案六、促排卵治療監(jiān)測七、促排卵藥物治療不良作用八、總結(jié)臨床促排卵藥物的不規(guī)范使用導(dǎo)致了許多卵細(xì)胞的發(fā)育， 提高宮內(nèi)孕率對云同步潛在風(fēng)險，如多胎宮內(nèi)孕、卵巢過度刺激綜合征(OHSS )、宮外宮內(nèi)孕等并發(fā)癥發(fā)生率顯著上升的生育政策的調(diào)整，特別是隨著全面的兩兒政策的開放，要求生育的高齡女性增加，2014年全國人口變動抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示， 已經(jīng)符合生育兩兒政策的已婚育齡婦女，40歲以上占49.6，35歲以上占61.8，由于這部分生育力下降，促排卵藥

2、物的使用也增加了，但有效藥物刺激卵巢和腫瘤發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議，而高齡女性的促排卵藥物的過度使用，導(dǎo)致體內(nèi)大量雌性激素開展試管授精胚移植(IVF-ET )及其衍生技術(shù)和人工受精(AI )的管理要求和人員資格，醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立包括促排卵藥物在內(nèi)的特殊藥品管理等工作制度，必須制定各項(xiàng)技術(shù)操作規(guī)則從事輔助生殖技術(shù)(ART )的臨床醫(yī)師應(yīng)具備女性生殖內(nèi)分泌學(xué)的臨床專業(yè)知識， 特別是促排卵藥物的使用及月經(jīng)周期的荷爾蒙激素特羅爾、卵細(xì)胞醫(yī)學(xué)超聲監(jiān)測等能力必須掌握的AI可在自然周期或藥物促排卵周期內(nèi)進(jìn)行，但以多胎宮內(nèi)孕為目的的促排卵藥物的使用是嚴(yán)禁的IVF-ET及其派生技術(shù)和AI實(shí)施前，不孕不育夫婦還應(yīng)簽訂多胎

3、宮內(nèi)孕減胎術(shù)的知情同意權(quán)書下丘腦、垂體促性腺激素釋放激素(GnRH )、垂體、促性腺激素、FSH、LH、黃體酮、雌性激素卵巢刺激可分為促排卵(OI )和控制卵巢刺激(COS )。 OI是對無排卵女性進(jìn)行卵巢刺激，形成正常排卵周期(模仿大姨媽性優(yōu)勢卵細(xì)胞的選擇和排卵恢復(fù)正常生理機(jī)能)； COS旨在誘導(dǎo)多優(yōu)勢卵細(xì)胞發(fā)育，即多卵母細(xì)胞成熟，提高宮內(nèi)孕概率。 促排卵治療因參與了單一優(yōu)勢卵細(xì)胞生長的大姨媽反應(yīng)歷程，因此超生理性，可用于排卵正?；驘o排卵女性，提高IVF-ET的成功率，是促進(jìn)ART及其誘導(dǎo)技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)。單卵細(xì)胞無排卵PCO、卵巢刺激策略、促排卵(OI )、控制性卵巢刺激(COS )、三、促

4、排卵治療的適應(yīng)證和禁忌證、OI適應(yīng)證和禁忌證、適應(yīng)證：有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀排卵的不孕不育患者排卵障礙所導(dǎo)致的不孕不育黃體功能不足，此外還適合宮腔內(nèi)人工受精(IUI )治療慎重使用：原發(fā)或繼發(fā)卵巢功能低下血栓塞栓家族史或血栓形成傾向性荷爾蒙激素相關(guān)罹患癌癥(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等)治療前后。禁忌證：高促性腺激素?zé)o排卵： FSH值40時提示卵巢功能下降，性腺發(fā)育障礙切除損傷等包括卵巢早衰(POF )或卵巢促性腺激素抵抗綜合征在內(nèi)的先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無陰道、無子宮或原化學(xué)基子宮等雙側(cè)輸卵管閉塞缺損； 急性骨盆炎癥或重癥全身性疾病不適于宮內(nèi)孕者對卵巢刺激藥過敏或者無法忍

5、耐者在宮內(nèi)孕中或哺乳中的女性男性沒有精子癥，屬于非精助宮內(nèi)孕循環(huán)。 COS適應(yīng)證和禁忌證，COS關(guān)于非大姨媽劑量外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn )的使用與體內(nèi)大姨媽劑量的雌性激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，獲得適當(dāng)?shù)穆殉卜磻?yīng)和盡可能少的并發(fā)癥。 適應(yīng)癥：實(shí)施IVF-ET及派生技術(shù)指征，排除禁忌癥患者。 慎重使用：原發(fā)或繼發(fā)卵巢功能低下血栓塞栓家族史或血栓形成傾向性荷爾蒙激素相關(guān)罹患癌癥(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等)治療前后。 禁忌癥：有嚴(yán)重的精神疾病、泌尿生殖系急性感染期、性傳播疾病活動期藥物使用等嚴(yán)重的嗜好和畸形量接觸的放射性射線、毒物、藥品，處于作用期的子宮不具有

6、宮內(nèi)孕功能，或嚴(yán)重的軀體疾病對宮內(nèi)孕無法耐受的原因不明的子宮出血COS藥物過敏或無法忍受者。 四、促排卵相關(guān)藥物，(一)抗雌性激素類藥物，克羅米酚的主要成分為檸檬酸氯胺酮(Clomi-phenecitrate，CC )，為“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”，CC主要以抗雌性激素的特性起作用，通過競爭占有下丘腦雌性激素的CC直接作用于卵巢，顆粒對垂體Gn (二)芳香化酶阻化劑、輕氮唑(LE )限制芳香化酶阻化劑雄激素向雌性激素的轉(zhuǎn)化，相對缺乏體內(nèi)雌性激素，影響雌性激素對下丘腦垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加Gn分泌細(xì)胞，可促進(jìn)卵泡發(fā)育的雄激素積累在卵泡內(nèi)，并生成FSH受體卵細(xì)胞內(nèi)雄激素的積累刺激胰島素樣生長因子(

7、IGF -)其他自分泌和旁分泌細(xì)胞因子的表達(dá)增加，在外周水平通過IGF系統(tǒng)提高卵巢對荷爾蒙激素的反應(yīng)性。 (三)促性腺激素(Gn )、Gn類藥物分為天然Gn和轉(zhuǎn)基因Gn兩類。 天然Gn包括從絕經(jīng)婦女尿中自然提取的Gn，如絕經(jīng)期促性腺激素(HMG )、尿源性人卵細(xì)胞刺激荷爾蒙激素(uFSH )、從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uHCG )。 基因重組Gn包括重組FSH(rFSH )、重組LH(rLH )和重組HCG(rHCG )。 FSH具有增加卵細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)卵細(xì)胞發(fā)育的作用LH用于補(bǔ)充LH不足或刺激排卵，而適合低Gn、卵巢反應(yīng)慢、年齡大的患者的HCG具有促進(jìn)排卵和黃體支持的作用。 (四)

8、促性腺激素釋放激素類似物、GnRH激動劑為合成類藥物，具有長期和短效兩種劑型。 GnRH-與GnRH接納體有很高的親和性，使用后產(chǎn)生兩種效果：早期形成具有生物活性的激素受體復(fù)合物，刺激垂體Gn的急劇釋放，即短暫性上升，初次給藥12內(nèi)血清FSH濃度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍，該復(fù)合物可對抗蛋白質(zhì)組研究的分解作用使用gnrh持久的制劑，可與垂體細(xì)胞表面結(jié)合的GnRH接納體下降，抑制內(nèi)源性FSH、LH分泌細(xì)胞，使雌性激素處于絕經(jīng)期水平，藥劑714可達(dá)到藥物性垂體卵巢去勢，為臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。 停藥后垂體功能逐漸恢復(fù)，正常月經(jīng)周期的女性停藥后卵巢功能恢復(fù)約需6周。GnRH拮抗藥與垂體GnR

9、H接納體競爭結(jié)合，直接抑制垂體Gn的釋放，效果快，作用時間短，可逆，中止后垂體功能迅速恢復(fù)，抑制作用與劑量有關(guān)，無刺激促性腺激素釋放的功能。 五、促排卵藥物治療方案，(一) OI方案(配合IUI或指導(dǎo)同室試驗(yàn)宮內(nèi)孕) (二) cos方案(三) HCG誘因的時間節(jié)點(diǎn)。 (1)oi方案(配合IUI或指導(dǎo)同室試驗(yàn)宮內(nèi)孕)， CC主要用于： PCOS:CC誘導(dǎo)排卵宮內(nèi)孕多發(fā)生在治療的第一個月，治療超過6個月不建議再利用的cc因排卵成功的1個周期尚未宮內(nèi)孕， 建議進(jìn)一步檢查或治療的輕微男性因素合并時，建議促排卵和IUI治療黃體功能不足：對黃體功能不足患者可嘗試CC誘導(dǎo)排卵的其他：原因不明的不孕不育癥排卵

10、障礙引起的不孕不育：引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素. 月經(jīng)周期第26天起，推薦開始接觸劑量為50mg/d，如果連用卵巢沒有反應(yīng)，第二周期就會逐漸增加接觸劑量(增加接觸劑量50mg/d )，最大接觸劑量為150mg/d。 其他用法：如果CC單純促排卵失敗，根據(jù)患者情況應(yīng)用CC合并外源性Gn，或合并二甲雙胍等，提議促排卵。 (1)oi方案(配合IUI或同室試驗(yàn)宮內(nèi)孕指導(dǎo))，2 )芳香化酶阻化劑：主要用于PCOS :目前研究結(jié)果顯示，LE對排卵，患者的生產(chǎn)率、排卵率、單卵細(xì)胞發(fā)育率優(yōu)于CC，多胎宮內(nèi)孕率低于CC，出生缺陷等：對原因不明的不孕不育癥的治療效果如何LE從月經(jīng)第26天開始使用，推薦開始

11、接觸劑量為2.5mg/d，如果連續(xù)使用5個卵巢沒有反應(yīng)，第二周期使接觸劑量(增加接觸劑量2.5mg/d )逐漸增加，最大接觸劑量為7.5mg/d。 其他用法： LE可以與Gn組合使用。 (1)oi方案(配合IUI或指導(dǎo)同室試驗(yàn)宮內(nèi)孕)，Gn :主要用于：下丘腦垂體中樞排卵障礙患者： FSH建議LH和云同步參與排卵誘導(dǎo)。 PCOS:Gn作為PCOS二線誘導(dǎo)排卵方案藥物，建議在HMG作為下丘腦垂體中樞排卵障礙的優(yōu)先藥物來誘導(dǎo)排卵之前，實(shí)施雌、黃體酮順次治療預(yù)處理； 及CC或LE后續(xù)聯(lián)合用藥的排卵障礙引起的不孕不育：建議對引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因子應(yīng)先進(jìn)行糾正，對改善排卵不良有效的其他：原因

12、不明的不孕不育癥，與IUI治療合作有利于宮內(nèi)孕結(jié)果。 根據(jù)病因、患者年齡、血清抗苗勒管荷爾蒙激素(AMH )水平、基竇卵細(xì)胞數(shù)(AFC )選擇適當(dāng)?shù)膯咏佑|劑量(75150 )，隔日或每日肌肉注射。 根據(jù)卵巢的反應(yīng)性慢慢地調(diào)整接觸劑量，如果有優(yōu)勢的卵細(xì)胞發(fā)育，使其接觸劑量保持一定。 其他用法： Gn可以與LE或CC組合使用。 (1)oi方案(配合IUI或指導(dǎo)同室試驗(yàn)宮內(nèi)孕)、促排卵標(biāo)準(zhǔn)：促排卵目標(biāo)為獲得一枚優(yōu)勢卵細(xì)胞，性生活或人工受精配合生產(chǎn)，因此多卵細(xì)胞發(fā)育必須及時消除周期，減少多胎宮內(nèi)孕和卵巢過度刺激的發(fā)生。 誘導(dǎo)排卵時如有3枚優(yōu)勢卵細(xì)胞(卵細(xì)胞直徑14mm )，建議在撤銷該OI周期的同時

13、嚴(yán)格避孕或進(jìn)行IVF治療。 (二)方案、方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的基本情況(年齡、AMH、AFC )、患者的意愿和經(jīng)濟(jì)情況，以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜合考慮。 Gn的啟動時間節(jié)點(diǎn)綜合考慮所采集竇卵細(xì)胞大小及其同步性，Gn的啟動量根據(jù)患者年齡、AMH、AFC和體重指數(shù)(BMI )綜合確定。(二)方案、 GnRH-長方案：長方案為COS常用方案，使用方法為月經(jīng)周期第日或黃體期中期開始給予GnRH-，短效制劑或長期緩釋藥物均可，選擇適當(dāng)?shù)氖褂昧浚?4后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時，對Gn給予促排卵(75300 ) Gnrh短方案：利用Gnrh的激發(fā)作用，與gn聯(lián)合征集卵細(xì)胞，可抑制自發(fā)LH峰，多用于卵巢反應(yīng)不良患者。

14、 從通常周期的第2天到HCG天開始使用短效激動劑，第3天進(jìn)行Gn促排卵(150300 )。 (二)方案、gnrh超短方案：多利用gnrh的激發(fā)作用，應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。 通常，月經(jīng)第2天開始使用短效激動劑，第3天促進(jìn)Gn排卵(150300 )，使用Gn的第4天停止短效激動劑。 (二)方案、GnRH-超長方案：主要適用于EMs患者，但卵巢反應(yīng)不良患者的放棄周期增加，需要利害比較研究慎重使用。 月經(jīng)24日開始注射長GnRH-總量或半量，4周后注射第二次總量或半量，再23周后根據(jù)FSH、LH和E2水平、卵細(xì)胞直徑的數(shù)量和子宮內(nèi)膜厚的形態(tài)啟動Gn，促進(jìn)排卵中的Gn接觸劑量(75300U/d )，

15、 (二)方案GnRH-ant方案：在卵細(xì)胞中晚期采用GnRH-ant抑制內(nèi)源性LH峰的COS方案，不發(fā)生囊腫，保留垂體反應(yīng)性，在PCOS與高反應(yīng)患者中，結(jié)合GnRH-a觸發(fā)器可實(shí)現(xiàn)ohh 兩種用藥時間節(jié)點(diǎn)：固定給藥方案，在使用促進(jìn)Gn排卵的日子里，從GnRH-ant到HCG日的靈活給藥方案是根據(jù)卵細(xì)胞大小和LH水平，加入GnRH-ant，一般在主導(dǎo)卵細(xì)胞直徑達(dá)到14mm或LH10U/l時加入。 (二)方案、微刺激、溫和刺激、自然周期或黃體期促排卵方案：適用于無法刺激卵巢者，或常規(guī)超促排卵方案卵巢低反應(yīng)、反復(fù)胚胎質(zhì)量差、基礎(chǔ)FSH 1525/或更高、AFC少的患者。 微刺激、溫和刺激： CC 5

16、0100 (或托拉唑2.55 )可加入Gn、GnRH-或HCG扳機(jī)，適當(dāng)用COX-2阻化劑可預(yù)防卵細(xì)胞的早期破裂。 自然周期：根據(jù)月經(jīng)周期長度，可以選擇在早卵泡期(周期第一天)開始監(jiān)測，云同步監(jiān)測性荷爾蒙激素變化的黃體期促排卵：排卵后13內(nèi)卵巢內(nèi)有mm卵細(xì)胞者，可以嘗試黃體期促排卵。 用Gn和曲唑2.5mg/d，主導(dǎo)卵細(xì)胞達(dá)到12mm時停止曲唑，引起GnRH-或HCG的扳機(jī)，3236后取卵，冷凍胚胎可再解凍移植。 (三)扳機(jī)時間節(jié)點(diǎn)、HCG扳機(jī)：正確把握HCG注射的使用時間節(jié)點(diǎn)是取得理想排卵誘發(fā)或控制性卵巢刺激療效的重要環(huán)節(jié)。 確定HCG的使用時間節(jié)點(diǎn)和接觸劑量主要參考卵細(xì)胞直徑的大小和外周血

17、中的雌性激素水平，通常HCG接觸劑量為200010000。 OI周期誘導(dǎo)優(yōu)勢卵細(xì)胞進(jìn)一步成熟，以特羅爾排卵時間節(jié)點(diǎn)為目的，在監(jiān)測LH峰時，應(yīng)在自身出現(xiàn)LH峰或卵細(xì)胞成熟時注射HCG。 在COS周期中，當(dāng)主導(dǎo)卵細(xì)胞有直徑18mm或17mm時，結(jié)合雌性激素水平，及時給予HCG。 gnrh觸發(fā)：當(dāng)非垂體促排卵周期(如拮抗藥微刺激方案)存在多個卵細(xì)胞發(fā)育時，可利用gnrh觸發(fā)來激發(fā)內(nèi)源性LH峰，以預(yù)防OHSS的發(fā)生。 六、促排卵治療監(jiān)測，(一)超監(jiān)測，COS前患者應(yīng)進(jìn)行超聲波檢測了解卵巢的基本情況，明確無促排卵忌證。 主要觀察雙側(cè)卵巢大小位置、有無病理性卵巢征象、卵細(xì)胞數(shù)等。 進(jìn)入COS周期后，于卵巢刺激第46天左右根據(jù)卵細(xì)胞生長規(guī)律進(jìn)