1、Page 1,藥物性肝損傷 是臨床用藥過(guò)程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問(wèn)題。在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性.很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。其中，急性肝損傷是藥物性肝病最常見(jiàn)的發(fā)病形式，約占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。,Page 2,為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致，建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)“肝損傷”（liver injury)。 相應(yīng)名詞：藥物性肝損害(DILI) 藥物性肝病（DILD） 藥物性肝炎（Drug-induced hepatitis ）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作

2、組,Page 3,全國(guó)13個(gè)地區(qū)16個(gè)中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。 急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年齡平均4516歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。 1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無(wú)關(guān)3.8%，無(wú)關(guān)1.3%。 抗結(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。,許建明。醫(yī)師報(bào) 2007年5月24日。,藥物性肝損傷就在我們身邊。,Page 4,Page 5,中草(成)藥所致DILl以中成藥常見(jiàn)，單一用藥以雷公藤及土三七多見(jiàn)；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯(lián)

3、合用藥多見(jiàn)。兩類(lèi)文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品 引起的DILl均在20左右，單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。,R,Page 6,Page 7,Page 8,現(xiàn)在認(rèn)為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成,Page 9,藥物,脂溶性,水溶性,第一相反應(yīng),P450，氧化、還原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反應(yīng),（結(jié)合反應(yīng)）,（氧化反應(yīng)）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,膽汁排泄,原形,腎臟排泄,原形,分子量300,三相,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

4、,現(xiàn)在認(rèn)為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochrome P450， CYPs)酶系家族催化完成 藥物在肝內(nèi)的代謝,Page 10,常見(jiàn)損傷肝臟的中草藥（部分） 雷公藤、千里光、蒼耳子、何首烏、菊三七、艾葉、蓖麻子、一葉秋、油桐子、黑面葉、相思子、望江南子、野百合、魚(yú)藤、合歡皮、豬屎豆、苦楝子、苦楝皮、貫眾、鉤吻、及己、黃藥子、藤黃、大風(fēng)子、常山、薄荷、棉花子、喜樹(shù)、馬桑葉、冬青葉、地榆、小柴胡湯、麻黃、大白屈菜、金不換、鼠李糖、番瀉葉、芫花、萱草根、丁香、天花粉。,雷公藤.jpg,何首烏.jpg,Page 11,對(duì)任何出現(xiàn)黃疸或肝生化指標(biāo)異常者均應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)其工作或生活中是否

5、接觸過(guò)化學(xué)物質(zhì)，是否服用過(guò)處方藥或自己購(gòu)買(mǎi)的非處方藥，是否服用過(guò)保健藥或中藥，這些非常重要。在應(yīng)用新藥物期間如出現(xiàn)異常的ALT升高，應(yīng)重點(diǎn)考慮藥物引起的反應(yīng)并馬上停藥，特別應(yīng)注意DILI可在用藥后590天出現(xiàn)首發(fā)癥狀。,Page 12,Page 13,Page 14,1.藥物性肝損傷臨床表現(xiàn),Page 15,藥物性肝損傷的臨床類(lèi)型 .急性藥物性肝損傷:世界衛(wèi)生組織所屬醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)認(rèn)為:當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上時(shí)，ALT/堿性磷酸酶(ALP) 5，為“肝細(xì)胞性肝損傷” （HC）； ALT/ALP 2，為“膽汁淤積性肝損傷”（CS） ； ALT和ALP均升高，A

6、LT/ALP在25之間，為混合性肝損傷（MXIED）。 .慢性藥物性肝損傷:我國(guó)臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以?xún)?nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。,Page 16,藥物性自身免疫性肝炎的特征,Page 17,，,Page 18,藥物性脂肪肝,Page 19,肉芽腫性肝炎,Page 20,藥物引起的肝腫瘤病變,釷,Page 21,膽汁淤積：引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器損傷，或毛細(xì)膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積。,Page 22,藥物性肝損害究竟有無(wú)特異性病理改變?臨床醫(yī)師最感興趣的問(wèn)題是,DILI有沒(méi)有特異性病理

7、變化?回答是:沒(méi)有。,Page 23,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2008年全年收治并確診為藥物性肝損傷的病例121例,所有病例均做過(guò)肝穿刺組織病理學(xué)檢查及相關(guān)血清學(xué)檢查,進(jìn)行回顧性研究. 結(jié)果:引起DILI的藥物種類(lèi)很多,中成藥最多見(jiàn);乏力、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn);DILI的病理特點(diǎn)為中央靜脈周?chē)?即小葉帶出現(xiàn)肝細(xì)胞脫失、壞死,同時(shí)常伴有kupffer細(xì)胞增生或淤膽,壞死區(qū)炎癥反應(yīng)輕,匯管區(qū)混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn),嗜酸性粒細(xì)胞多見(jiàn);有肝病史的患者更易發(fā)生藥物性肝損傷.結(jié)論:熟悉藥物毒副作用,詳細(xì)詢(xún)問(wèn)用藥史,以及條件允許的情況下盡早行肝穿刺組織病理學(xué)檢查是明確診斷、及時(shí)治療的最好辦法.,

8、作者祖可佳；張立潔；常靜；孟欣 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科, 刊名航空航天醫(yī)藥年卷期2009 /20 /10 論著,Page 24,2.藥物性肝損傷診斷方法,藥物性肝損害診治研究近況.pdf,Danan等于1993年修訂的“藥物性肝損害因果關(guān)系評(píng)價(jià)表”(又稱(chēng)RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)),1997年Maria等制定的“藥物性肝損害評(píng)分系統(tǒng)”(Clinical Diagnostic Scale，CDS),藥物性肝病臨床特征分析及診斷方法探討.pdf,（DLST）,Page 25,2.藥物性肝損傷診斷方法,Page 26,Page 27,藥物性肝損傷的診斷,Page 28,如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或

9、淋巴結(jié)腫大等,Page 29,藥物性肝損傷的診斷仍以排除法為主。同時(shí)，應(yīng)注意可引起生化異常的非藥物因素和非肝臟因素。要注意戊型肝炎可能會(huì)被誤診為藥物性肝損傷。 附件（參考文獻(xiàn)）藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià)： 表2DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004，DDW Japan） 表3可引起生化異常的部分非藥物性因素 表4可引起生化異常的非肝臟因素,藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià).pdf,Page 30,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)協(xié)作組2007年提出一個(gè),急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf,Page 31,該簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)僅選擇了Danan表中的肝細(xì)胞損傷型部分，因此有其局限性。,陳成偉（南京軍區(qū)

10、上海臨床肝病研究中心）：,Page 32,肝細(xì)胞性（）肝損傷，膽汁淤積性（）肝損傷，混合性（）肝損傷,Page 33,肝細(xì)胞型（）肝損傷，膽汁淤積型（）肝損傷，混合型（）肝損傷,Page 34,急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf,Page 35,藥物性肝損傷可能,職業(yè)或 環(huán)境毒物,NASH非酒精性脂肪性肝炎,Page 36,非酒精性脂肪性肝炎,Page 37,Page 38,Page 39,治療原則,Page 40,也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或)藥物作用屬于同一類(lèi)的藥物。,對(duì)乙酰氨基酚,解毒劑：,Page 41,Page 42,Page 43,.,Page 44,Page 45,Page 46,Page 47,Page 48,Page