1、癌細(xì)胞能量代謝的特征和代謝的應(yīng)用，1，了解能量代斯，1，2，3，生物氧化，腫瘤細(xì)胞能量代謝的特征和應(yīng)用，能量代謝的定義？能源代斯：是指伴隨著體內(nèi)物質(zhì)代斯過(guò)程的能量釋放、移動(dòng)、存儲(chǔ)和利用過(guò)程。就是從能量的角度觀察物質(zhì)代謝。在能量代謝方面，化學(xué)鍵能量(呼吸、發(fā)酵)或光能(光合作用)在直接轉(zhuǎn)化為熱之前轉(zhuǎn)換為ATP，但轉(zhuǎn)換效率為3060，轉(zhuǎn)換為熱能的一部分，用于維持體溫或補(bǔ)償因蒸發(fā)而損失的熱。捕獲和存儲(chǔ)的化學(xué)能根據(jù)需要轉(zhuǎn)換為機(jī)械能、電、光能等。生物體的能量代謝也服從熱力學(xué)第二定律。如果對(duì)生物界能量代謝的能量追根溯源，太陽(yáng)能幾乎是所有能量的來(lái)源。Part1:了解能源代斯，動(dòng)物氣體能源和瓊脂，植物能源代謝

2、，微生物能源代謝，Part2:生物氧化，生物氧化糖，脂肪，蛋白質(zhì)等有機(jī)物在細(xì)胞中氧化分解，產(chǎn)生二氧化碳和H2O，釋放能量的過(guò)程，生物氧化(biological oxx)不含線粒體的原核生物(如細(xì)胞)體內(nèi)生物氧化在細(xì)胞膜上進(jìn)行。1 .生物氧化是在生物細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的酶氧化過(guò)程，反應(yīng)條件溫和(水溶液，中性pH，常溫)。2.氧化過(guò)程中必然伴隨著還原反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，水是許多生物氧化反應(yīng)的氧氣供應(yīng)體。通過(guò)水和脫氫酶作用直接參與了氧化反應(yīng)。3.在生物氧化中，碳的氧化和氫的氧化是異步進(jìn)行的。氧化過(guò)程中脫落的氫質(zhì)子和電子通常從NADH等各種載體傳遞到氧氣，產(chǎn)生水。生物氧化的特征、高能磷酸化合物、高能磷酸化合物在

3、生物機(jī)體的能量轉(zhuǎn)換過(guò)程中起著非常重要的作用，機(jī)體內(nèi)有很多高能磷酸化合物，其磷酸鍵中儲(chǔ)存著大量的能量。這種能量稱為磷酸結(jié)合能。這種化合物的典型代表是三磷酸腺苷(ATP)、其他高能化合物、高能化合物之間的轉(zhuǎn)換、呼吸鏈(respiratory chain)概念，即線粒體內(nèi)膜中的一系列氫轉(zhuǎn)移和電子酶及其輔酶按一定順序排列的鏈?zhǔn)窖趸€原系統(tǒng)。在氧化磷酸化呼吸鏈中，電子的傳遞過(guò)程結(jié)合ADP磷酸化生成ATP的方式稱為氧化磷酸化。是體內(nèi)生產(chǎn)ATP的主要方法。a代謝脫脫的氫原子對(duì)(2H)通過(guò)多種酶和輔酶催化的連鎖反應(yīng)逐步傳遞，最終與氧結(jié)合形成水。b酶和輔酶在線粒體內(nèi)膜中按一定順序排列。c這個(gè)過(guò)程與細(xì)胞呼吸有關(guān)。

4、因此，它被稱為呼吸鏈。NADHFMN(Fe-S)Qbc1caa3O2，丁二酸FAD(Fe-S)Qbc1caa3O2，NADH氧化呼吸鏈，丁二酸氧化呼吸鏈，氧化磷酸化體內(nèi)生產(chǎn)ATP的主要方法。Part3腫瘤細(xì)胞能量代斯特性及應(yīng)用，腫瘤細(xì)胞和人體正常細(xì)胞在代謝方面略有不同。這主要表現(xiàn)在能量代謝和物質(zhì)代謝上。腫瘤細(xì)胞能量代謝的特點(diǎn)是積極攝取葡萄糖和谷氨酰胺，進(jìn)行有氧糖酵解(Warburg效果)。這種非經(jīng)濟(jì)的能量供應(yīng)方式對(duì)腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要，為腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增長(zhǎng)提供能量，為生物合成提供原料。正常細(xì)胞的能量代斯，細(xì)胞代謝依賴ATP供給能量。細(xì)胞生成ATP的方法主要有兩種：糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解是在細(xì)胞

5、質(zhì)中分解葡萄糖，產(chǎn)生丙酮酸的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程只產(chǎn)生兩個(gè)ATP。正常細(xì)胞從糖酵解中獲得約200%自身代謝所需的能量。在有氧條件下，丙酮酸被轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)的進(jìn)一步氧化分解，乙酰化物CoA進(jìn)入三酸循環(huán)(TCA循環(huán))，通過(guò)氧化磷酸化完全分解成水和二氧化碳，產(chǎn)生ATP和NADPH。這個(gè)過(guò)程提供了細(xì)胞代謝所需的70%的能量。在缺氧條件下，丙酮酸被乳酸脫氫酶A(LDH-A)還原為乳酸脫氫酶A (lactate dehydrogenase A，LDH-A)，伴隨NADH的氧化過(guò)程而形成的NAD，維持糖酵解過(guò)程所必需的5持續(xù)血管生成能力6組織侵襲轉(zhuǎn)移能力7有氧分解能力非常強(qiáng)。其中有氧糖酵解是腫瘤最重要的特征之一，

6、他為腫瘤細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢(shì)。目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為惡性腫瘤不僅是基因病，還是能量代謝性疾病。腫瘤細(xì)胞糖酵解代斯激活機(jī)制，1: HIF的激活使腫瘤細(xì)胞糖酵解快速增長(zhǎng)的特點(diǎn)，而且由于腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)以外血液供應(yīng)減少，氧氣不足是腫瘤細(xì)胞普遍存在的狀態(tài)。缺氧微環(huán)境刺激細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia induciblefactor，HIF)基因的轉(zhuǎn)錄，激活HIF1，葡萄糖轉(zhuǎn)移因子糖酵解酶的表達(dá)增加，糖酵解加速，乳酸增加，腫瘤微環(huán)境的酸性提高，促進(jìn)糖酵解。HIF1還能激活丙酮酸脫氫酶激酶。PDKs停用線粒體中的丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，減少葡萄糖的來(lái)源丙酮酸進(jìn)入三伏山循環(huán)，從而減少氧化磷酸化和氧消耗，提高腫瘤細(xì)

7、胞的糖效，在缺氧狀態(tài)下節(jié)省氧氣，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤有氧糖效分解的發(fā)生。2基因表達(dá)的異常變化，糖酵解的關(guān)鍵酶或載體活性或數(shù)量的變化也與基因的異常變化密切相關(guān)。例如原癌基因Ras、Myc等異常激活，或抑癌基因(如P53突變等)的滅活等。癌癥組織中普遍存在的缺氧微環(huán)境可以進(jìn)一步增加這種基因和酶的活性。氧不足和Ras蛋白也會(huì)增加HIF-1和HIF-2，提高糖效。HIF-1的激活在癌細(xì)胞糖酵解相關(guān)酶或載體的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中起著重要作用。3線粒體氧化磷酸化功能的損傷，有氧糖酵解的另一個(gè)重要部分是線粒體功能缺陷，會(huì)損害線粒體氧化磷酸化功能。造成線粒體氧化磷酸化功能損傷的原因有線粒體DNA變異、電子傳遞鏈功能障

8、礙、與能量代斯相關(guān)的酶類表達(dá)異常等多種。葡萄糖通過(guò)GLUT進(jìn)入細(xì)胞后，通過(guò)糖效產(chǎn)生丙酮酸，正常條件下，丙酮酸在線粒體中氧化磷酸化，氧不足條件下，丙酮酸被LDH-A還原為乳酸。癌細(xì)胞在有氧條件下也具有將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸癌細(xì)胞、大量攝取谷氨酰胺并生長(zhǎng)的能力。Myc和p53分別通過(guò)細(xì)胞能量代斯myc激活或P53失活使癌細(xì)胞能量代謝傾斜為有氧糖效。在一些癌細(xì)胞線粒體中，高濃度的ROS抑制了順酐酶活性，檸檬酸被輸送到細(xì)胞質(zhì)中，由檸檬酸分解酶(ACL)分解成醋酸。OAA還原為蘋果酸，并輸送到線粒體。在線粒體中，蘋果酸又轉(zhuǎn)換為OAA(此過(guò)程中發(fā)生的NADH抑制三酸循環(huán))，與Ac-CoA反應(yīng)，檸檬酸完成三酸循

9、環(huán)。Ac-CoA(包括來(lái)自線粒體的)主要用于合成脂肪酸和膽固醇。截?cái)嗟娜人嵫h(huán)是不完全的三羧酸循環(huán)，很少產(chǎn)生能量，但為快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞提供了大量生物合成的原料。如何實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的能量代斯異常，1 .癌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體活性提高的癌細(xì)胞有很高的能量需求，糖酵解是相對(duì)效率低的代斯方式，因此癌細(xì)胞應(yīng)該增加葡萄糖的攝取和利用。癌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glut)的表達(dá)水平明顯高于正常細(xì)胞。2.糖酵解關(guān)鍵酶活性提高，癌細(xì)胞糖酵解提高的重要原因是部分關(guān)鍵酶的基因表達(dá)提高，相應(yīng)蛋白的合成增加，活性提高。糖酵解的核心酶已經(jīng)是糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶1(PFK-1)、丙酮酸激酶等。癌細(xì)胞有氧糖酵解的生理意義，1

10、:首先，腫瘤細(xì)胞通過(guò)有氧糖酵解方式代謝更多葡萄糖，為核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。2:二，糖酵解引起的流產(chǎn)排出體外，使腫瘤細(xì)胞局部保持酸性環(huán)境，有助于腫瘤細(xì)胞滲透周圍組織。3磷酸糖旁路途徑活性導(dǎo)致NADPPH和谷胱甘肽的產(chǎn)量增加，兩者都增加了對(duì)腫瘤細(xì)胞氧化損傷和部分化療藥物的抵抗，4糖酵解途徑比氧化磷酸化短，因此通過(guò)糖酵解方式生產(chǎn)ATP的速度比氧化磷酸化快，可以滿足腫瘤細(xì)胞快速分裂生長(zhǎng)的需要。臨床應(yīng)用以能量代謝為靶標(biāo)進(jìn)行針對(duì)性治療，有氧糖酵解是癌細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)別的突出特征，癌細(xì)胞的異常能量代謝將成為分子靶向治療的重要靶標(biāo)。1: HK-2是Myc和HIF-1的重要調(diào)控目標(biāo)，

11、多年前成為分子目標(biāo)。最近的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，3-溴丙酮酸實(shí)際上是3-磷酸甘油醛脫氫酶抑制劑。特異性不足，有甲烷化作用，但3-溴丙酮酸在體內(nèi)有強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。2:作為另一個(gè)Myc和HIF-1的下游控制點(diǎn)，LDH-A在腫瘤形成中起著重要作用。使用LDH-A抑制劑可以在體外抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低癌細(xì)胞ATP水平，提高化療藥物敏感性，但不影響正常細(xì)胞的糖代謝。3:研究表明，二氯乙酸DCA能通過(guò)癌細(xì)胞異常的能量代謝殺死癌細(xì)胞。DCA抑制癌細(xì)胞糖效，促進(jìn)氧化磷酸化，增加線粒體H2O2，激活電壓門控K通道。4:糖酵解的其他主要酶(如丙酮酸激酶、異檸檬酸脫氫酶、磷酸果糖激酶)也可能成為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)

12、。另外，癌細(xì)胞的氨基酸和脂肪代謝也有一定程度的異常變化。屬于氨基酸的谷氨酰胺也與癌細(xì)胞的代謝密切相關(guān)，以治療為靶標(biāo)，(2)華堡效應(yīng)為腫瘤診斷，18F-氟脫氧葡萄糖(18F-氟脫氧葡萄糖，18FFDG)為葡萄糖代斯追蹤注入體內(nèi)后，18F-FDG和葡萄糖一樣，通過(guò)細(xì)胞膜的GLUT進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。18F-FDG進(jìn)入細(xì)胞后，在己糖激酶II (HK-II)的作用下磷酸化，形成6-磷酸-18FDG (6-P-18FDG)，但與葡萄糖不同，6-P-18FDG腫瘤細(xì)胞具有攝取葡萄糖的特征，因此更多結(jié)魚(yú)，細(xì)胞無(wú)氧糖酵解的發(fā)生可能是由于微環(huán)境的變化，尤其是缺氧。也可能是基因異常表達(dá)的表型變化。今后深入研究癌細(xì)胞的能量代斯特性及其與環(huán)境及基因表達(dá)的關(guān)系，有助于深入了解癌細(xì)胞的生物學(xué)特性，并為以能量代謝核心酶或載體為靶標(biāo)的分子靶向治療提供理論基礎(chǔ)。但是癌細(xì)胞的能量代謝有巨大的異質(zhì)性。因?yàn)樗?/p>