1、腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進(jìn)展,L.CN.GM.05.2015.3230,目錄,腸道激素的認(rèn)識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現(xiàn)狀及前景,腸道是人體最大內(nèi)分泌器官，可通過分泌腸道激素參與機(jī)體代謝,Rehfeld JF.Horm Metab Res. 2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41.,腸道激素(胃腸激素)是通過胃腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元釋放至循環(huán)中的肽類 目前已知的有超過30種激素基因在胃及腸道中進(jìn)行表達(dá)，超過100種激素活性肽自胃腸道釋放,腸道激素的重要發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識歷程,1.Creutzfeldt W.

2、 Regul Pept. 2005 Jun 15;128(2):87-91. 2.楊世方等.中國病理生理雜志,2003,19(1):134-138. 3.Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,腸道激素八個家族中，多數(shù)與糖代謝相關(guān),Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,*：由一個基因進(jìn)行肽編碼,常見腸道激素在胃腸道的主要分布及功能,Murphy KG, et al.Nature. 2006 Dec 14;444(7121):854-9.,小腸,胰腺,十二指腸,胃促生長素：增加食欲 促進(jìn)生長激素釋放 胃

3、泌素：促進(jìn)胃酸分泌,胰島素和胰高血糖素： 調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài) 胰多肽：抑制胃蠕動 增加飽感 胰淀素：調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài) 抑制胃蠕動,GLP-1：腸促胰素活性 增加飽感 GLP-2：刺激胃腸道運(yùn)動和生長 胃泌酸調(diào)節(jié)素：增加飽感 抑制胃酸分泌 PYY3-36：增加飽感,結(jié)腸,CCK：刺激膽囊收縮 抑制胃排空 促進(jìn)胰腺外分泌,GIP：腸促胰素活性,促胰液素：促胰腺外分泌 分泌作用 胃動素：促進(jìn)胃腸蠕動,胃,德魯克(Daniel Drucker)教授開展的腸道激素相關(guān)研究，近年來連續(xù)獲得糖尿病領(lǐng)域的國際高端學(xué)術(shù)獎項(xiàng),2012年獲得EASD克勞德伯納德(Claude Bernard)獎,EASD：歐洲糖尿病學(xué)會

4、；ADA：美國糖尿病協(xié)會,2014年獲得ADA班廷(Banting)獎,獎 項(xiàng),提示：腸道激素在肥胖與糖尿病等代謝性疾病中的作用不容忽視,目錄,腸道激素的認(rèn)識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現(xiàn)狀及前景,腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制,鄒大進(jìn).中華糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.,GLP-1作用多個靶器官，調(diào)節(jié)代謝紊亂,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 施亞雄.中華糖尿病雜志.2014,8;6(8):575-8.

5、高虹.國際內(nèi)科學(xué)雜志.2007,7;34(7):408-411.,腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制,鄒大進(jìn).中華糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.,GIP可通過影響細(xì)胞的功能和數(shù)量，以及脂肪合成 而影響肥胖及T2DM的進(jìn)展,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制,鄒大進(jìn).中華糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.,CCK可調(diào)節(jié)飲食攝入和胰島功能，從而影響代謝,Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastroin

6、testinal Mucosal Growth.,下丘腦,食欲素原mRNA MCH mRNA ,饑餓,膽結(jié)石 CCK-1受體 ,CCK ,IBS 能動性 ,飽感,血清素釋放,括約肌收縮,迷走神經(jīng)傳入,MCH：黑色素濃縮激素 IBS：腸易激綜合征,辣椒素敏感 C-纖維,CCK-1受體,CCK細(xì)胞,松弛,胃促生長素,作用于胰島細(xì)胞 胰島素 細(xì)胞 胰島素誘導(dǎo)食欲過剩,孤束核,臨床研究顯示，CCK可明顯抑制胃排空,納入28例功能性消化不良(FD)患者，受試前1周禁用影響消化道運(yùn)動功能的藥物。受試者禁食12h后于次晨8時進(jìn)食固體試餐，并輸注生理濃度的生理鹽水或CCK-8，試餐后通過相機(jī)采集胃排空時間，以

7、30、60、90和120min的胃排空分?jǐn)?shù)(EF)估價胃排空狀況,注射后時間(min),各時相胃排空分?jǐn)?shù),P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,陳代陸等. 中華消化雜志,2003,2;23(2)：121-122.,腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制,鄒大進(jìn).中華糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.,PYY通過調(diào)節(jié)飲食攝入，控制體重,ARC：下丘腦弓狀核 AgRP：刺鼠相關(guān)蛋白 NPY：神經(jīng)肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿片黑素促皮質(zhì)激素原 -MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受體,McGowan BM

8、, Bloom SR.Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6)：583-8.,PYY通過ARC發(fā)揮作用 進(jìn)食狀態(tài)下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促進(jìn)食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神經(jīng)元的抑制作用，進(jìn)一步減少刺激Y1/Y5受體的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最終通過二階神經(jīng)元抑制食物攝入,下丘腦 正中隆起,進(jìn)食狀態(tài),研究證實(shí)，PYY可抑制腸道傳輸速率，抑制胃排空,為研究Gpr41缺乏引起的PYY減少是否會增加腸道傳輸速率，給予小鼠不可吸收熒光標(biāo)記物；與含Gpr41受體的正常小鼠相比，含Gpr41受體的Gpr41缺陷小鼠腸道傳輸速率顯

9、著更高,血清激素水平(pg/ml),幾何中心的熒光反應(yīng)(片段數(shù)),*P0.01, * P0.005,Samuel BS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(43): 16767-72.,無菌正常小鼠,無菌Gpr41缺陷小鼠,含Gpr41受體的正常小鼠,含Gpr41受體的Gpr41缺陷小鼠,腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制,鄒大進(jìn).中華糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.,胃促生長素(Ghrelin)通過增加食欲，調(diào)節(jié)人體能量平衡,Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1):21-34.,胃促生

10、長素經(jīng)胃分泌，可隨血液循環(huán)進(jìn)入大腦；也可通過迷走神經(jīng)及孤束核進(jìn)入下丘腦；從而刺激和抑制含有多種神經(jīng)肽的下丘腦，影響能量調(diào)節(jié)中樞，最終引起攝食增加，調(diào)節(jié)人體的能量穩(wěn)態(tài),CRH：促腎上腺皮質(zhì)釋放激素；POMC：阿片黑素促皮質(zhì)激素原；AgRP：刺鼠相關(guān)蛋白；NPY：神經(jīng)肽Y；Orexin：增食欲素,胃促生長素(Ghrelin)還可抑制胰島素分泌,將接受1g/kg葡萄糖靜脈注射小鼠分為對照組或接受胃促生長素治療組，其中接受胃促生長素的小鼠按治療劑量再3組，分別接受胃促生長素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治療，探討不同濃度的胃促生長素對小鼠的胰島素分泌的影響,1min時的胰島

11、素反應(yīng)(pmol/L),Reimer MK, et al.Endocrinology. 2003 Mar;144(3):916-21.,P=0.018,P0.001,P=0.026,胰島素曲線下面積(nmol/L50min),P=0.046,腸道激素分泌紊亂可導(dǎo)致肥胖及2型糖尿病發(fā)生,Madsbad S.et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan;16(1):9-21,肥胖,目錄,腸道激素的認(rèn)識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現(xiàn)狀及前景,與正常個體相比，T2DM患者GLP-1水平顯著降低,Toft-N

12、ielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,*,*,*,*,*,*,*,*,20 15 10 5 0,GLP-1水平(pmol/L),0,60,120,180,240,進(jìn)餐,時間 (分鐘),NGT (n=33) T2DM (n=54),*與T2DM患者相比，P0.05,研究納入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)對照受試者和15例糖耐量受損(IGT)患者，給予混合早餐，在進(jìn)餐前和進(jìn)餐后的4h內(nèi)采集所有受試者的血液，分析GLP-1、GIP等的血漿濃度,與非肥胖個體相比，肥胖個體GLP-1水平易

13、顯著降低,研究納入19例非糖尿病肥胖個體(BMI 34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖個體(BMI 20.4-24.7kg/m2)，比較兩組進(jìn)餐引起的GLP-1反應(yīng),Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;25(8):1206-14.,AUCGLP-1(180pmol/l),P0.01,與正常個體相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷,研究納入12例T2DM患者和12例健康受試者，給予所有受試者混合早餐，評估T2DM患者和健康受試者的空腹GIP和餐后GIP水平1,時間(分鐘),NH2端分析,T2DM患者,健康受試者,CO

14、OH端分析,T2DM患者,健康受試者,研究納入11例T2DM患者和22例健康受試者，其中6例T2DM患者輸注GLP-1，5例T2DM患者輸注GIP，兩組患者輸注時間均為60-120min2,時間(分鐘),血漿胰島素(pmol/L),1. Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001; 50(3): 609-13. 2. Elahi D et al. Regul Pept. 1994 ;14; 51(1) : 63-74.,*P0.05,故暫不針對GIP進(jìn)行藥物研發(fā),與正常個體相比， T2DM患者CCK分泌減少,研究納入10例健康受試者和7例T2DM患者，所有受試者均攝入2

15、25mL G-75(相當(dāng)于75g 葡萄糖)，在指定時間采集肘前靜脈血，測量血糖、血清胰島素和血漿CCK水平,血漿CCK自基線值的最大增量(pmol/L),P0.01,Hasegawa H et al. Metabolism. 1996; 45(2) : 196-202.,與正常個體相比，胰島素抵抗及T2DM患者進(jìn)餐后PYY未顯著升高,研究納入40例病態(tài)肥胖受試者，分為四組：低胰島素抵抗-空腹血糖正常組(LIR-NFG)、高胰島素抵抗-空腹血糖正常組(HIR-NFG)、空腹血糖受損組(IFG)及2型糖尿病組(T2D)；所有受試者口服脂肪乳劑，基線和餐后180分鐘測量GLP-1、PYY等,Fern

16、ndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6.,PYY(pmol/L),P 0.05,低胰島素抵抗-FPG正常組,高胰島素抵抗-FPG正常組,T2DM組,與非肥胖個體相比，肥胖個體的PYY水平顯著降低,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，納入12例肥胖個體和12例非肥胖個體，輸注生理鹽水，比較兩組個體的血液PYY水平,瘦個體組,肥胖個體組,簡易午餐,輸注生理鹽水,時間(分鐘),血液PYY水平(pmol/l),Batterham RL et al. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10

17、):941-8.,T2DM患者餐后胃促生長素(Ghrelin)分泌增加,研究納入40例新診斷T2DM患者和20例BMI匹配的糖耐量正常受試者(對照組)，觀察基線時兩組的胃促生長素曲線下面積,胃促生長素的曲線下面積(pg/ml 120 minl),Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96.,進(jìn)餐后胃促生長素的曲線下面積,P=0.021,肥胖個體及T2DM患者腸道激素的改變,1. Peters AL. Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76 Suppl 5:S20-7. 2. McGowan B

18、M, et al. Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6):583-8. 3. Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth. 4. Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1)21-34. 5.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 6. Hasegawa H, et al.Metabolism. 1996 Feb;45(2):196-202. 7.Fer

19、nndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6. 8. Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96,餐后分泌 增加8,分泌 減少6,分泌 減少7,分泌 水平降低5,7,目錄,腸道激素的認(rèn)識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現(xiàn)狀及前景,基于腸道激素的治療手段,基于腸促胰素的治療藥物研發(fā),楊文英.中華糖尿病雜志,2011,2;3(1)：85-87.,胃腸道重建手術(shù)基于“前腸

20、假說”和“后腸假說”改善肥胖和糖尿病預(yù)后,前腸假說：前腸存在T2DM致病因素，食物通過前腸可能觸發(fā)一種與腸促胰素相對抗的負(fù)向調(diào)節(jié)信號，抑制胰島素的作用；易感個體的前腸受特定營養(yǎng)物質(zhì)慢性刺激可能打破這種平衡，導(dǎo)致胰島素抵抗及T2DM1,后腸假說：后腸L細(xì)胞分泌GLP-1和PYY，抑制胃排空和近端小腸向遠(yuǎn)端傳送，GLP-1還能促進(jìn)糖原合成，抑制胰高血糖素分泌，增加胰島素基因表達(dá)和胰島素前體合成促進(jìn)細(xì)胞增生并抑制凋其亡1,胃的上部構(gòu)建一個小胃囊，與中段空腸吻合，營養(yǎng)物穿過胃囊，直接進(jìn)入中段空腸，繞過大部分的胃、十二指腸和近端空腸2 減輕體重、繞過有潛在致病因素的前腸1,沿胃大彎移除整個胃底和胃體，營養(yǎng)物進(jìn)入胃袖，隨后進(jìn)入小腸2 未消化或部分消化食物提早進(jìn)入后