1、新區(qū)檢驗科 劉礦歌,同型半胱氨酸檢測及臨床應(yīng)用,1,目錄,一、同型半胱氨酸（HCY）的研究歷史 二、同型半胱氨酸（HCY）生物化學(xué)原理 三、同型半胱氨酸（HCY）的作用機制 四、影響同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素 五、同型半胱氨酸（HCY）的檢測方法 六、同型半胱氨酸（HCY）的臨床應(yīng)用 七、同型半胱氨酸（HCY）檢測適用人群及參考范圍 八、同型半胱氨酸（HCY）的預(yù)防及治療 九、同型半胱氨酸（HCY）血標(biāo)本采集注意事項,2,一、同型半胱氨酸（HCY）的研究歷史,3,4,同型半胱氨酸尿癥的特點,5,馬凡樣的表現(xiàn)： -中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，如智力缺陷,骨骼肌的表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松癥,眼睛的表現(xiàn)：異

2、位晶狀體,血管表現(xiàn)：血管閉塞，血栓栓塞,6,二、同型半胱氨酸(HCY)的生物化學(xué)原理,7,什么是同型半胱氨酸（HCY）?,含有一個巰基 (SH)的氨基酸 巰基是具有反應(yīng)性的，可參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激 食物中不含有同型半胱氨酸 由蛋氨酸生成 其代謝依賴于幾種B族維生素,8,同型半胱氨酸代謝 - 關(guān)鍵酶和維生素,9,1.我們來看HCy的代謝。首先，蛋氨酸在酶的作用下，通過腺苷轉(zhuǎn)移、去甲基化、水解三個主要步驟生成同型半胱氨酸。 2.同型半胱氨酸的代謝主要有再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑兩個。 1）再甲基化途徑：是指約有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素12為輔酶因子，以N-5-甲基四

3、氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。 2）轉(zhuǎn)硫途徑：是指另外約有50%同型半胱氨酸在胱硫醚合成酶催化下形成胱硫醚，再在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，此過程需要維生素B6的存在，最后生成丙酮酸、硫酸和水。 3.從圖可以看出同型半胱氨酸的代謝依賴于幾種酶及其輔因子，其中包括四種B族維生素：葉酸、維生素B12、B6和B2。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）常常存在遺傳變異和多態(tài)性。而同型半胱氨酸尿癥是由于胱硫醚合成酶（CBS）缺陷造成的。,血漿中的同型半胱氨酸存在形式,10,血漿中的同型半胱氨酸分兩種形式存在： 1）氧化型同型半胱氨酸和還原型同型半胱氨酸。2）還原型同型半胱

4、氨酸中游離的巰基具有高度活性，其容易氧化，從而形成二硫化物的形式， 氧化型是同型半胱氨酸在血漿中的主要存在形式，以二硫化物形式或是與蛋白質(zhì)共價結(jié)合的形式存在,各種形式同型半胱氨酸在血中所占比例,11,還原型同型半胱氨酸在血中的濃度很低，約有1%，氧化型是血漿中的同型半胱氨酸主要存在形式，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合的HCY約占70-80%，游離的二硫化物形式約占20-30%。,有研究發(fā)現(xiàn)在正常人和高HCY血癥患者血漿中，HCY大部分（70）是與蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿中與HCY結(jié)合的是白蛋白。 HCY在血液中的存在方式: 部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以還原型同型半胱氨酸存在，大部分通過二硫鍵與白

5、蛋白結(jié)合而存在。,12,三、同型半胱氨酸(HCY)的作用機制,13,14,同型半胱氨酸的致病機理,在Hcy的作用下，破損的血管壁生成了斑塊，促進(jìn)動脈粥狀硬化,HCY可使氧化自由基大量產(chǎn)生引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使脂質(zhì)過氧化和氧化型的低密度增加,從而對血管造成的損傷和破壞。,1、內(nèi)皮毒性作用： HCY可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其合并高血壓時更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。 2、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生： HCY可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。,2020/7/22,15,8,3、致血栓作用： HCY可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子、，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集。,

6、2020/7/22,16,9,4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂： HCY可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動脈壁，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化。,2020/7/22,17,11,5、干擾谷胱甘肽的合成 ： 谷胱甘肽是一種重要的高氧化劑，它能防止很多細(xì)胞成分的氧化互相作用，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用。HCY干擾谷胱甘肽的合成，從而對機體造成危害 。,2020/7/22,18,12,6、影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng) ： HCY濃度的升高會影響體內(nèi)許多物質(zhì)的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育及分化，這可能是HCY致病的關(guān)鍵

7、因素。,2020/7/22,19,13,同型半胱氨酸在血壓調(diào)節(jié)中的作用位點,20,同型半胱氨酸影響動脈血壓導(dǎo)致高血壓的潛在作用位點有很多。生理的血壓調(diào)節(jié)過程中，涉及的主要器官包括心臟、腦、腎臟、細(xì)動脈和腎上腺，其中同型半胱氨酸主要是通過作用于細(xì)動脈和腎上腺使血壓升高的。,四、影響同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素,21,同型半胱氨酸濃度的決定性因素和干擾因素,22,HCY,1.性別與年齡： 國內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)，HCY隨年齡增長而升高，而且男性女性。女性在絕經(jīng)前的水平較低，絕經(jīng)后顯著升高，認(rèn)為其機制可能與雌激素水平的變化有關(guān)。,23,年齡和性別對同型半胱氨酸濃度的影響,24,在一般人群中，同型

8、半胱氨酸濃度為非正態(tài)分布，多表現(xiàn)為正偏態(tài)分布，即向右側(cè)脫尾（高值側(cè)）。分布曲線向右脫尾多是因為有相當(dāng)大一部分人群的生活方式不健康 。無論男性還是女性，隨著年齡的增長，tHcy的血漿濃度增加，在青春期以后，總同型半胱氨酸的平均濃度存在顯著的性別差異。男性總同型半胱氨酸濃度比女性平均高出1-2mol/L。這種性別差異是由于男性肌肉容量較大，此外還有性激素的不同作用。一般而言，雌激素的作用可使同型半胱氨酸濃度降低，而雄激素則使同型半胱氨酸濃度增高。絕經(jīng)期以后，女性與男性的同型半胱氨酸濃度差異開始縮小,2.體內(nèi)維生素水平：B族維生素不足可使血漿總同型半胱氨酸明顯升高，最重要的維生素B12和葉酸缺乏。

9、3.糖尿?。禾悄虿ρ獫{總同型半胱氨酸濃度的影響是不同的。1型糖尿病在早期沒有出現(xiàn)腎損害時，可以導(dǎo)致腎小球高濾過，從而降低血漿總同型半胱氨酸的水平。然而，2型糖尿病通?？偼桶腚装彼崴缴?。當(dāng)出現(xiàn)糖尿病腎病時，同型半胱氨酸濃度將進(jìn)一步升高。,25,4.甲狀腺疾病的影響：雖然原因還不明確，但甲低患者的平均血漿同型半胱氨酸濃度升高，而甲亢患者則降低。 5.生活方式的影響：體育鍛煉、飲酒和咖啡、吸煙等生活方式因素都可影響血漿總同型半胱氨酸的濃度。其中最重要的因素就是吸煙。吸煙的只數(shù)與同型半胱氨酸濃度呈明顯的正比例關(guān)系；咖啡的攝入與同型半胱氨酸濃度之間也存在這種關(guān)系，尤其是男性，這種關(guān)系與咖啡是否經(jīng)

10、過過濾處理無關(guān)。,2020/7/22,26,6.增殖性疾病的影響：細(xì)胞增殖加快可以使同型半胱氨酸濃度升高，例如慢性炎癥性疾病，以及惡性疾病如急性淋巴細(xì)胞白血病時都會出現(xiàn)同型半胱氨酸濃度升高。快速的細(xì)胞分裂增加了對于葉酸的需求可能是造成這種表現(xiàn)的原因之一。 7.腎功能的影響：目前對于腎衰竭患者血漿同型半胱氨酸濃度增加的機制還不是很清楚。不管原因如何，終末期腎臟病的患者總同型半胱氨酸濃度常顯著升高，并且發(fā)生心血管疾病的危險性增加。,27,8.遺傳因素：幾種相關(guān)的遺傳性酶缺陷導(dǎo)致了同型半胱氨酸水平升高。其中有兩種遺傳缺陷或變異尤其重要： 其一：是胱硫醚合成酶缺陷，這是導(dǎo)致同型半胱氨酸尿癥的主要原因，

11、其純合子形式可使血漿同型半胱氨酸濃度顯著升高。 其二：是，亞甲基四氫葉酸還原酶的C677T多態(tài)性，可導(dǎo)致輕到中度的高同型半胱氨酸血癥,2020/7/22,28,同型半胱氨酸濃度的決定性因素和干擾因素,29,五、同型半胱氨酸（HCY）的檢測方法,2020/7/22,30,2020/7/22,31,六、同型半胱氨酸的臨床應(yīng)用,2020/7/22,32,18,2020/7/22,33,心血管病防治,糖尿病及并發(fā)癥防治,預(yù)測骨折風(fēng)險,優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康,腫瘤防治,HCY與神經(jīng)系統(tǒng)疾病,慢性腎衰并發(fā)癥防治,肺血栓栓塞癥防治,診斷與監(jiān)測肝損傷,臨床應(yīng)用,1、心血管病防治,（1）HCY升高與動脈粥樣硬化(A

12、S)的關(guān)系： 1969年就曾有人從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿HCY濃度超過正常人幾十倍的病人存在廣泛的動脈粥樣硬化和動脈血栓。臨床上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥病人早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成死于腦梗塞和心肌梗塞，這與血中HCY升高有關(guān)。,2020/7/22,34,19,有學(xué)者在動物實驗中觀察到注射HCY后引起高HCY血癥，23個月后發(fā)生動脈粥樣硬化 。認(rèn)為高HCY血癥是發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。,2020/7/22,35,20,（2）HCY水平與心血管疾病的危險性 通過血管內(nèi)超聲觀察AS斑塊情況 ，觀察到血漿HCY 濃度 8umol/L時，斑塊明顯增大（0.27-1.04，p0.001）,表明與冠狀

13、動脈病變程度呈正相關(guān)。,2020/7/22,36,* Mayer E L, Robinson K, Jacobsen D W. et al .Low plasm homocyseine levels predic reduced atheroma burden in patient undergoing coronary intervention:Evideence from intravascular ultrsund.J Am Coll Cardiol,1995,25(special issum):81 A.,24,2020/7/22,37,惠汝太教授等的研究結(jié)果顯示： 冠狀動脈病變支數(shù)隨

14、著血漿HCY濃度增高而增加。,25,有研究表明： 輕度、中度HCY水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加4 6倍，血漿總HCY水平每升高5 mol/L則CHD危險性男性增加60%，女性增加80%。,2020/7/22,38,* Arnesen E,Refsum H,Bonaa K H,et al.Serum total homocysteine and coronary heart diseaseJ. Int J Epidemiol,1995,24(4):704-709.,26,美國專家在Framingham心臟病研究項目中發(fā)現(xiàn)，HCY與心力衰竭的相關(guān)性更為密切，對尚未出現(xiàn)心臟病癥狀者來說，HC

15、Y升高者患心力衰竭的危險可加倍，婦女的危險可增加3倍。,2020/7/22,39,27,2、HCY與神經(jīng)系統(tǒng)疾病,腦血管病是目前嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病，近年來隨著分子生物學(xué)的深入發(fā)展，HCY在腦卒中的作用日益受到重視，普遍認(rèn)為血漿HCY15umolL為高HCY血癥，普通人群血漿Hey水平升高者只有不到5 ，而在腦卒中患者中可達(dá)3040 。,2020/7/22,40,28,美國研究表明： HCY的升高是與中風(fēng)有重要關(guān)聯(lián)的危險因子。美國最新的數(shù)據(jù)顯示中年后期男性中風(fēng)發(fā)病率，處于55-64這個年齡段的男性相對于45-54年齡段的男性而言，前者患中風(fēng)的幾率是后者的三倍。 中風(fēng)和腦血管疾病雜志200

16、8；17；165-168“美國中年后期的男性發(fā)生中風(fēng)的相關(guān)因子急劇增加”,2020/7/22,41,29,2020/7/22,42,惠汝太教授等的研究結(jié)果顯示: 隨著HCY濃度增高，腦中風(fēng)危險度增加1.87倍。,30,高HCY是造成老年癡呆癥與帕金森的重要因素： 弗明漢醫(yī)學(xué)研究中心對1092例（76歲）追蹤調(diào)查8年HCY值，結(jié)果：HCY超出14mol/L，患老年性癡呆的危險性增加1.8倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加1.6倍。 英國OPTIMA項目研究發(fā)現(xiàn)： HCY水平大于11.2mol/L的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。,2020/7/22,43,31,3、糖尿病及并發(fā)

17、癥防治,國內(nèi)外大量研究結(jié)果顯示，血漿HCY水平可作為2-型糖尿病患者患大血管疾病的獨立危險因素。 監(jiān)測糖尿病患者HCY水平有利于對其預(yù)后的評估。HCY升高在糖尿病伴腎臟、視網(wǎng)膜及血管并發(fā)癥的患者更為嚴(yán)重 高HCY血癥也能促進(jìn)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。,2020/7/22,44,32,4、慢性腎衰并發(fā)癥防治,慢性腎功能衰竭（CRF）患者普遍有高HCY血癥，其發(fā)生率是正常人33倍。 尿毒癥時一方面肝臟蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶活性升高，導(dǎo)致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面腎功能下降使HCY代謝的必需產(chǎn)物絲氨酸合成減少，導(dǎo)致HCY代謝受抑制引起HCY的堆積。,2020/7/22,45,33,5、肺血栓栓

18、塞癥防治,研究表明，高HCY血癥（20mol/L）使得深靜脈血栓的危險性明顯增大，高HCY血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4倍。 高HCY是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低HCY可降低國人靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險。,2020/7/22,46,34,6、預(yù)測骨折風(fēng)險,美國和荷蘭的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：高HCY的人容易骨折，高HCY組與低HCY組相比，男性的骨折風(fēng)險為后者的4倍，女性為1.9倍。 研究還顯示：老年人骨折中19%是由高HCY引起的。 HCY阻礙骨膠原纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的作用可能就是高HCY者容易骨折的原因。,2020/7/22,47,35,7、

19、診斷與監(jiān)測肝損傷,研究結(jié)果顯示：血漿HCY濃度在急性肝病和慢性肝病患者間差異有顯著性； 血漿HCY濃度對于慢性肝損傷的敏感性為91%，特異性為89%。以病理組織切片對照敏感性為94%，特異性為89%。 血漿HCY濃度檢測還可應(yīng)用于對普通人群慢性肝病的篩選。,2020/7/22,48,36,8、優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康,流行病學(xué)研究報導(dǎo)：血中HCY值高的婦女容易產(chǎn)生妊娠并發(fā)癥 (32%)；早產(chǎn) (38%)；新生兒體重減低 ( 99%)。 孕婦檢測HCY對防治妊娠并發(fā)癥與優(yōu)生優(yōu)育（預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒體重減低、胎兒神經(jīng)管畸型等）具有重要意義。,2020/7/22,49,37,9、腫瘤防治,有研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉酸藥物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有許多患者的血清HCY升高。 Ueland和Refsum在白血病患者的研究認(rèn)為HCY升高是因腫瘤細(xì)胞的快速增殖所致。 許多惡性腫瘤細(xì)胞有對蛋氨酸的依賴性，蛋氨酸的依賴或高HCY血癥可能是惡性腫瘤一種表型的表達(dá)。,2020/7/22,50,38,Lily L等在一組未用藥的腫瘤患者中將HCY濃度與主要的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)HCY血清濃度的