1、遺傳代謝性疾病是指由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)和量的改變，從而所催化的酶促反應(yīng)發(fā)生變化而引起的一系列疾 病。,一、代謝性疾病的特征及基因診斷策略,二、苯丙酮酸尿癥（PKU),三、同型胱氨酸尿癥(HCU),四、酪氨酸血癥,五、半乳糖血癥,六、糖原累積癥,七、果糖不耐癥,八、家族性高脂蛋白血癥,九、肝豆?fàn)詈俗冃?十、先天性甲狀腺功能低下,十一、溶酶體病,十二、線粒體病,遺傳代謝性疾病的病理生理改變特征,代謝途徑的某些終末產(chǎn)物缺乏 受累代謝途徑中間和或旁路代謝產(chǎn)物大量蓄積 由于代謝連徑受阻而導(dǎo)致對(duì)肝、腦、肌肉等蛆織能量供應(yīng)不足,一、代謝性疾病的特征及基因診斷策略,返回節(jié),遺傳代謝性疾病的發(fā)病特點(diǎn),父母雙方

2、或者某一方攜帶著致病基因。 多在新生兒期、幼兒或兒童期發(fā)病，有些雖然在成人期發(fā)病，但在兒童期已有潛在病變。 臨床表現(xiàn)無特異性，多為胃腸道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、代謝性酸中毒。 家族史中往往有同樣病情的先證者存在，而且往往因?yàn)轱嬍澈蛻?yīng)激等因素而發(fā)病。,返回節(jié),代謝性疾病的基因診斷策略,檢測已知的能產(chǎn)生某種特定功能蛋白的基因 檢測與某種遺傳標(biāo)志連鎖的致病基因 檢測表型克隆基因,返回節(jié),二、苯丙酮酸尿癥(PKU),氨基酸代謝障礙 屬常染色體隱性遺傳 我國發(fā)病率約為1/16,500,返回節(jié),病因,是由于人類肝細(xì)胞內(nèi)苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏或活性降低所致。 上述酶的缺乏或活性降低直接導(dǎo)致體內(nèi)來源于

3、食物的苯丙氨酸不能正常轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使苯丙氨酸在體內(nèi)異常蓄積，并打破大腦氨基酸的平衡而導(dǎo)致PKU。,返回節(jié),臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 以智力發(fā)育落后為主的障礙。 外貌： 患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。 其他： 嘔吐和皮膚濕疹常見；尿和汗液有鼠尿臭味。,返回節(jié),基因診斷,PAH 基因定位于12號(hào)染色體的長臂上，即12q24.1，包括13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，編碼451個(gè)氨基酸的酶單體。 PAH 基因除了缺失突變外，大多是點(diǎn)突變。 由于PKU 是第一個(gè)可以用飲食控制治療的遺傳病， 因此，對(duì)PKU 產(chǎn)前診斷的研究是非常有意義的。,返回節(jié),三、同型胱氨酸尿癥(HCU

4、),是蛋氨酸先天代謝障礙所致的氨基酸代謝缺陷性疾病。 常染色體隱性遺傳病。 基本病因是胱硫醚合成酶(CBS)缺乏或活性降低導(dǎo)致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。,返回節(jié),病 因,胱硫醚合成酶缺乏型(簡稱“合成酶型”)，是由同型胱氨酸變?yōu)殡琢蛎训拇x途徑發(fā)生阻滯,本型最為多見。 甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型(簡稱“甲基轉(zhuǎn)移酶型”)，是同型半胱氨酸變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑發(fā)生紊亂。 5,10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型(簡稱“還原酶型”)。,返回節(jié),臨床表現(xiàn),典型的癥狀見于胱硫醚合成酶缺乏型的病例,患兒初生時(shí)正常，59個(gè)月間起病,主要癥狀是骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等

5、。 “甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型”癥狀較輕，可有骨骼畸形，體格和智力發(fā)育遲緩。 “還原酶缺乏型”以神經(jīng)系統(tǒng)狀為主，如驚厥、智力低下、精神分裂癥狀、肌病等。,返回節(jié),基因診斷,目前的基因診斷主要集中于分析胱硫醚合成酶的基因型。 可通過絨毛膜絨毛取樣(CVS)和羊水診斷來對(duì)已有HCU患兒的家庭中的其他成員進(jìn)行產(chǎn)前診斷。,返回節(jié),返回節(jié),四、酪氨酸血癥,芳香族氨基酸代謝缺陷病 常染色體隱性遺傳 發(fā)病率約為1/10,000 特征是血液中的酪氨酸水平增高,返回節(jié),病 因,酪氨酸在其分解代謝途徑中需要一系列酶的參與，當(dāng)這些酶缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致酪氨酸在組織和器官的堆積，從而使血液的酷氨酸水平增高，并最終導(dǎo)致一系列的臨床癥狀

6、。,返回節(jié),分型 酪氨酸血癥I型: 延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏 酪氨酸血癥II型:酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏 酪氨酸血癥III型:對(duì)羥苯基丙酮酸雙氧化酶缺乏,返回節(jié),基因診斷,酪氨酸血癥的基因診斷主要依靠對(duì)FAH、HPD和TAT基因的突變篩選。 研究者已經(jīng)確認(rèn)了可導(dǎo)致酪氨酸血癥I型的40種FAH突變，這些突變可導(dǎo)致該酶的不穩(wěn)定或失活，從而導(dǎo)致使該酶的活性降低或缺失。 研究者已經(jīng)確認(rèn)了10種以上的TAT基因突變，而且，幾乎所有的TAT基因突變可導(dǎo)致酪氨酸血癥II型。 研究者已確認(rèn)HPD基因的一些突變可導(dǎo)致酪氨酸血癥III型，其中一些突變影響該酶的正確組裝。,返回節(jié),五、半乳糖血癥,是一種糖代謝紊亂性疾病

7、。 常染色體隱性遺傳。 發(fā)病率大約為1/60,000。 機(jī)體無法處理半乳糖而導(dǎo)致1-磷酸半乳糖的沉積而致病。,返回節(jié),病因,返回節(jié),半乳糖代謝途徑中酶的遺傳性缺陷所造成的 代謝性疾病。,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,GAKL 1(2),UDP-葡萄糖,UDP-半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,GALE (3),GALT (1),臨床表現(xiàn),半乳糖-l-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GALT)缺乏型(最常見，病情最重)。 半乳糖激酶(GALK1)缺乏型。 尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶(GALE)缺乏型半乳糖血癥。,返回節(jié),基因診斷,GALT位于9p13, GALT基因的大部分突變可導(dǎo)致GALT酶活性急劇降低或完全缺失。

8、 GALK1位于17q24，GALK1基因的大部分突變可導(dǎo)致半乳糖激酶氨基酸序列的改變。 GALE位于人類染色體的1p36p35，GALE基因突變可導(dǎo)致兩種亞型的尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏型半乳糖血癥，分別是良性和惡性。,返回節(jié),六、糖原累積癥,是一組較少見的嬰幼兒先天性隱性遺傳性糖原代謝紊亂性疾病。 常染色體隱性遺傳。 常見于男性，多在嬰兒期發(fā)病，兒童期死亡，少數(shù)可活到成年。 尚無特效療法，主要是對(duì)癥處理。,返回節(jié),病因與臨床表現(xiàn),GSD多數(shù)是由于糖原代謝酶的缺陷而導(dǎo)致糖原分解或合成障礙，從而產(chǎn)生不同組織器官中糖原或異型糖原的過多累積。 主要受累的臟器有肝、腎、肌肉、腦和小腸等。,返

9、回節(jié),返回節(jié),分型,GSD依其所缺陷的酶可分為11種亞型。 又可根據(jù)糖原貯積的主要器官分為肝型、心型、肌型。 其中以肝型較多見，肝型包括I型、III型、IV型、VI 型、VIII型；心型為II型；肌型為V型及VII型。,返回節(jié),基因診斷,可通過各型缺陷酶編碼基因的突變來分析和預(yù)測是否存在糖原累積病。 如對(duì)GSD II型，-1,4-葡萄糖苷酶的已知的100多個(gè)突變位點(diǎn)與GSD II型的發(fā)病有關(guān)。,返回節(jié),七、果糖不耐癥,糖代謝紊亂疾病 常染色體隱性遺傳,返回節(jié),病因,果糖不耐癥是由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。 由于缺乏果糖二磷酸醛縮酶，使機(jī)體不能使用果糖的一種疾病，其結(jié)果是果糖的副產(chǎn)品果糖1-磷

10、酸半乳糖在體內(nèi)累積，而妨礙了糖原的形成和糖原轉(zhuǎn)化成葡萄糖作為能量使用。,返回節(jié),基因診斷,果糖二磷酸醛縮酶的分子量為160000，由4個(gè)亞單位組成。 根據(jù)其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C三型同功酶。 肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主。 歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點(diǎn)突變是導(dǎo)致果糖不耐癥的最主要原因。,返回節(jié),八、家族性高脂蛋白血癥,高脂蛋白血癥指的是血清脂蛋白濃度升高。 高脂蛋白血癥分類方法很多，按病因清楚與否分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。 繼發(fā)性高脂蛋白血癥是指由其他已知疾病引起的高脂蛋白血癥。 原發(fā)性高脂蛋白血癥又分為家族性高脂蛋白血

11、癥和散發(fā)性，前者的家族成員可出現(xiàn)本?。缓笳邿o遺傳因素，也無繼發(fā)因素。,返回節(jié),病因與臨床表現(xiàn),I型高脂蛋白血癥 是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白apo C-II缺乏所導(dǎo)致的一種較為少見的家族遺傳性疾病，表現(xiàn)為血液中的乳糜微粒和VLDL甘油三酯的清除障礙，其特征是血液中的乳糜微粒和TG水平增高，常于幼年發(fā)病。,返回節(jié),II型高脂蛋白血癥 家族性高膽固醇血癥： 病因是細(xì)胞的LDL受體缺如或缺乏，導(dǎo)致LDL清除延遲而導(dǎo)致血漿LDL水平增高。 家族復(fù)合性高脂血癥： 病因是肝細(xì)胞產(chǎn)生apo-B過多。 家族性載脂蛋白B缺陷癥： 病因是apo-B基因突變導(dǎo)致apo-B蛋白(LDL的主要蛋白)難于或不能被LDL

12、受體識(shí)別，其LDL水平代于家族性高膽固醇血癥。,返回節(jié),III型高脂蛋白血癥 幾乎總是有載脂蛋白E的異常和血漿VLDL的轉(zhuǎn)化和清除缺陷。,返回節(jié),IV型高脂蛋白血癥 是較常見的家族性疾病，常具有家族性分布，其特征是血液中富含VLDL的TG呈不同水平的增高，有易感動(dòng)脈硬化癥的可能性，常于青春期或成人期早期發(fā)病。,返回節(jié),V型高脂蛋白血癥 是一種較為少見的家族性疾病，其病因是內(nèi)源性和外源性TG的清除功能存在缺陷，其特征是血液乳糜微粒和TG水平增高，而LDL和HDL水平降低，常于兒童或成年發(fā)病，易于發(fā)生危及生命的胰腺炎。,返回節(jié),基因診斷,除III型高脂蛋白血癥是常染色體隱性遺傳外，其他型別的高脂蛋

13、白血癥均是常染色體顯性遺傳。 常規(guī)診斷主要依靠血液脂類水平確定高脂血癥的類型。 對(duì)于家族性高脂蛋白血癥疑似患者，還需要對(duì)其父母、子女和兄弟姐妹在內(nèi)的一級(jí)親屬進(jìn)行相應(yīng)的檢測。 基因診斷才剛開始應(yīng)用于家族性高脂蛋白血癥，如已確認(rèn)了位于人類染色體11q23的APOA5的基因突變可導(dǎo)致V型高脂蛋白血癥。,返回節(jié),九、肝豆?fàn)詈俗冃?是一種少見的常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病，家族性多發(fā)，患者多為兒童及青少年。 特征是肝臟不能將銅排入膽汁，從而導(dǎo)致銅在肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等臟器聚集并對(duì)其造成損傷。,返回節(jié),肝豆?fàn)詈俗冃缘牟∫蚴俏挥谌祟惾旧w13q14.3q21.1的ATP7B基因。 研究者已確認(rèn)了可

14、導(dǎo)致肝豆?fàn)詈俗冃缘?00多個(gè)ATP7B基因突變位點(diǎn)，其中，約半數(shù)的突變導(dǎo)致ATP7B蛋白單個(gè)氨基酸的錯(cuò)誤替換。,返回節(jié),十、先天性甲狀腺功能低下,甲狀腺功能低下是由于甲狀腺激素分泌減少所致的疾病 先天性甲狀腺功能低下的病因是患兒的甲狀腺先天性缺陷，表現(xiàn)為甲狀腺發(fā)育或功能異常。 DUOX2 、 PAX8、SLC5A5、TG、TPO 、TSHB 、TSHR基因的突變可導(dǎo)致先天性甲狀腺功能低下。,返回節(jié),十一、溶酶體病,機(jī)體由于基因缺陷，可使溶酶體中缺少某種水解酶，致使相應(yīng)作用物不能降解而積蓄在溶酶體中，造成細(xì)胞代謝障阻，形成溶酶體貯積病，又稱為溶酶體病。,返回節(jié),返回節(jié),先天性溶酶體病是由于溶酶體

15、酶缺陷而引起的 遺傳性疾病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有四十幾種先天性溶酶體 病是由于溶酶體缺乏某些酶而引起的，由于溶酶 體缺乏某些酶，相應(yīng)的作用底物不能被分解而積 累于溶酶體內(nèi)，表現(xiàn)為溶酶體過載現(xiàn)象，而導(dǎo)致 疾病的發(fā)生。,十二、線粒體病,線粒體是生物體內(nèi)從食物獲取能量的主要裝置,返回節(jié),氧化磷酸化是指線粒體呼吸鏈電子傳遞過程中ADP生成ATP的過程。 線粒體呼吸鏈由5個(gè)酶多聚雜合復(fù)合體(IV)組成，這些復(fù)合體均埋入線粒體內(nèi)膜。5個(gè)呼吸鏈復(fù)合體中，有4個(gè)復(fù)合體同時(shí)含有nDNA和mtDNA編碼的多肽鏈，它們分別是復(fù)合體I、III、IV和V。,返回節(jié),返回節(jié),病因,當(dāng)線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞單位的mtDNA和nDNA編

16、碼基因出現(xiàn)突變時(shí)，可導(dǎo)致氧化磷酸化異常，從而出現(xiàn)一系列在臨床上表現(xiàn)為復(fù)雜多樣的癥狀，這些疾病統(tǒng)稱為線粒體病，又稱為線粒體細(xì)胞病。 由于遺傳因素引起的線粒體疾病稱為原發(fā)性線粒體病，是遺傳代謝性疾病中常見的疾病類型，人群患病率約為1/8,500。,返回節(jié),mtDNA的遺傳特征,非孟德爾的母系遺傳。 異質(zhì)性與閾值效應(yīng)。 半自主復(fù)制與協(xié)同作用 線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊，因此，任何突變都會(huì)累及到基因組中的重要功能區(qū)域。,返回節(jié),線粒體病的遺傳模式,常染色體隱性遺傳 X連鎖隱性遺傳 常染色體顯性遺傳,返回節(jié),線粒體病的臨床特征,線粒體病表型多樣且可相互重疊。 除少數(shù)線粒體病僅影響單一器官外，絕大多數(shù)可影響多器官系統(tǒng)。