1、第18章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥蔣建敏 中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實驗室,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,概述,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) ：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。, 發(fā)展過程：,1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；(水解成葡萄糖和水楊醇) (1875年，水楊酸鈉第一次用于治療風(fēng)濕病、痛風(fēng)等 1893年，Hoffman 合成乙酰水楊酸1899年，以阿司匹林

2、名稱用于臨床；20世紀(jì)60年代，各種NSAIDs廣泛進入臨床.,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用,NSAIDs：本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用基礎(chǔ)抑制前列腺素（ PG,prostaglandin)合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),自膜磷脂生成的各種物質(zhì) 及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,1.抗炎作用（除苯胺類外）, 實驗資料： 炎癥時PG的合成， 控制癥狀 細胞黏附分子的活性表達 (退熱,炎性滲 出,消炎消腫止痛) 對癥治療。 不能根治、不

3、能延緩病程的發(fā)展、不能防止并發(fā)癥的發(fā)生 適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。,抑制,炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙； 致炎物質(zhì):組胺,白三烯,緩激肽、PG。 藥物作用特點 ： 控制癥狀，不能根治。,2.解熱作用,體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦 發(fā)熱機制：病原體及其毒素刺激中性粒細胞釋放內(nèi)熱原（IL1(白介素interleukin)、TNF(tumor necrosis factor）下丘腦前部合成、釋放PG體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點提高至37以上產(chǎn)熱、散熱體溫。,解熱 - 抑制中樞PG合成發(fā)熱者體溫正常,感染 組織損傷 炎癥 疾病,中性粒細胞,內(nèi)熱原,CNS,PGE2,IL-IF

4、N TNF,體溫調(diào)節(jié)中樞,產(chǎn)熱,散熱,體溫,COX,NSAIDs,用于感冒、腫瘤、炎癥、組織損傷等所致發(fā)熱,IFN: immunoreactive fibronectin 免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素,解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）PG合成 散熱 體溫調(diào)定點恢復(fù)正常水平 。 特點：對正常人體溫?zé)o影響。 (思考題:與氯丙嗪降體溫作用的區(qū)別?),3.鎮(zhèn)痛作用,中度慢性鈍痛（炎性）有效，而對急性銳痛和劇痛無效； 無成癮性；（非處方藥） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 抑制PG合成產(chǎn)生作用。,炎癥疼痛機制：組織損傷或發(fā)炎釋放致痛物質(zhì)（緩激肽(bradykinin)、組胺(histamine)、5HT (

5、5-hydroxytryptamine, serotonin)、PG）痛覺感受器 疼痛； PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)neuromodulator作用）； 藥物抑制PG合成，提高痛閾。,鎮(zhèn)痛作用：,部位：外周； 程度：中等 適應(yīng)證：頭、牙、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)、 月經(jīng)等慢性鈍痛,組織損傷炎 癥,緩激肽、組胺、5-HT,痛覺感 受 器,COX-2,痛覺,NSAIDs,PG,增敏,關(guān)于COX,花生四烯酸(arachidonic acid,AA)環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）有多種同工酶，其中對COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。COX-1為結(jié)構(gòu)型（constitut

6、ive）,具有生理保護作用，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)；,COX-2為誘導(dǎo)型(inducible)，炎癥時，細胞因子和其它炎癥因子直接誘導(dǎo)激活炎癥部位的COX-2，產(chǎn)生PGG2/PGH2，NSAIDs的抗炎作用與抑制PGs合成、同時也可能與抑制某些細胞黏附分子的活性表達有關(guān)。,藥物：抑制 COX-2越強，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越顯著。 抑制 COX-1越強，消化道、腎等不良反應(yīng)越大,NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)；而抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)，藥物對兩種COX的選擇性不同?，F(xiàn)已明確這兩

7、種COX的異構(gòu)形式基因編碼不同。選擇性COX-2抑制藥的研制提高了NSAIDs對胃的安全性。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明，COX-2抑制藥對腎臟有無毒性尚有爭論。,膜磷脂,花生四烯酸,中間體,皮質(zhì) 激素,LT,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,LOX,PGE2,PGI2,TXA2,炎癥介質(zhì),LT: leukotriene白三烯,PLA2 磷脂酶A2: phospholipase A2,TXA2 血栓素A2: thromboxane A2,LOX: lipoxidase 脂氧酶,COX-1 COX-2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠

8、時PG合成增加 保護胃粘摸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及 調(diào)節(jié)血小板聚集(TXA2) 其他致炎介質(zhì)，引 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 起炎癥 調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI, PGE) 抑制劑： 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林 塞來昔布、尼美舒利 萘丁美酮、舒林酸 非選擇性 萘普生、氟比洛芬、雙氯酚酸鈉、萘丁美酮,COX-1 與COX-2特性的比較,COX-1低選擇性 布洛芬、對乙酰氨基酚,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,化學(xué)分類 代表藥物 苯胺類 對乙酰氨基酚 吡唑酮類 保泰松 甲酸類 阿司匹林 乙酸類 吲哚乙酸類 吲哚美辛 茚乙酸類 舒林酸 萘乙酸類 萘丁美酮 鄰氨苯乙酸類 雙氯酚酸 苯乙酸類 芬布芬 丙酸類 苯

9、丙酸類 布洛芬 萘丙酸類 萘普生 烯酸類 苯并噻嗪類 吡羅、美洛昔康 其他 尼美舒利,有機酸類,羧酸類,NSAIDs的分類,一. 水楊酸類,水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）,又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）。,阿斯匹林,阿斯匹林賴氨酸鹽,阿司匹林 Aspirin 【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1. 解熱鎮(zhèn)痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響。其鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神

10、經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。,2.抗風(fēng)濕 Aspirin在使用最大耐受劑量（34g/d）下有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448 h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛。,3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)有關(guān)。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集。血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2。Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結(jié)合，通過乙?；豢赡?/p>

11、性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少。因此小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病。,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大劑量,TXA2,PGI2,擴張血管 抑制血小板聚集,收縮血管 促進血小板聚集,NSAIDs小劑量100mg/d,COX,【藥動學(xué)】,吸收：口服小腸 水楊酸（蛋白結(jié)合率 80 置換作用 分布：水楊酸鹽分布各組織、關(guān)節(jié)腔、腦脊液、 胎盤 肝代謝： 1g，一級動力學(xué)，t1/2 23h 1g, 零級動力學(xué)， t1/2 1530h， 腎排泄：pH ，促進水楊酸鹽排泄；iv.d 碳酸氫鈉，解

12、毒。,【不良反應(yīng)】,本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時不良反應(yīng)較少。但在應(yīng)用較大劑量（抗風(fēng)濕治療）和長期應(yīng)用時，則有一定不良反應(yīng)。,1.胃腸道反應(yīng),口服對胃黏膜有直接刺激作用，同時胃腸黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對胃腸黏膜有保護作用。Aspirin抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，降低胃黏膜的保護功能?？癸L(fēng)濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐。飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。,2.過敏反應(yīng),少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。據(jù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX，進而抑制了PGE

13、合成有關(guān)，PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。,3.凝血障礙,本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。,4.水楊酸反應(yīng),為本藥過量時出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。,5.瑞夷綜合征（Reyes syndrome）,國外報道，患病毒感染伴有發(fā)熱的青少年，服用阿司匹林后可出現(xiàn)肝損害合并腦病，可致死，10歲以下病毒感染者

14、禁用。,二苯胺類,苯胺類（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。,對乙酰氨基酚 Acetaminophe,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。,【藥動學(xué)】,口服易吸收，0.

15、51 h達到最大血藥濃度。在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物，t1/2為24 h,小部分代謝為對乙酰苯醌亞胺(N-acetyl-benzoquinone imine)。長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時，此毒性中間體以共價鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細胞、腎小管細胞壞死（cell necrosis）。,【不良反應(yīng)與注意事項】,Acetaminophen為非處方藥。偶見皮膚黏膜過敏反應(yīng)。長期使用極少數(shù)患者可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等。過量誤服（1015 g以上），可致急性中毒性肝壞死。,三. 吡唑酮類,保泰松（ph

16、enylbutazone） 羥布宗（oxyphenbutazone）,作用特點1.解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱,一般不用,但對某些頑固性發(fā)熱效.2.抗風(fēng)濕作用很強,常用于風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)強直性脊椎炎等. 3.較大劑量可促進尿酸排泄,用于治療急性痛風(fēng).不良反應(yīng)較多,毒性較大,可出現(xiàn)胃腸道損害、水鈉潴留、過敏反應(yīng)和肝、腎損害等.,1.吲哚衍生物及類似物,indomethacin 吲哚 美辛 sulindac 舒林酸,四. 其他有機酸類,吲哚美辛 Indomethacin,Indomethacin是很強的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強大。自1963年用于臨床以來，不良反應(yīng)多見而且嚴(yán)重，

17、目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎等。對痛經(jīng)也有較好療效。對新生兒動脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.10.2 mg/kg靜脈注射，每12 h一次，連續(xù)3次，能促進動脈導(dǎo)管閉合。,不良反應(yīng),常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達35%50%，約20%的患者必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。孕婦、從事危險或精細工作人員、精神病、癲癇、活動性胃、十二指腸潰瘍患者禁用。,舒林酸 Sulindac,Sulin

18、dac為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強大的抑制COX作用。本藥t1/2 為7 h，其活性代謝物為18 h。適應(yīng)證與indomethacin相似。因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin。,五. 丙酸類,丙酸類衍生物（propionic acid derivatives）為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。常用藥物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbipro

19、fen）等,萘普生,布洛芬,非諾洛芬,氟比洛芬,酮洛芬,【藥動學(xué)】,本類藥物口服吸收迅速而完全，吸收量較少受食物和藥物影響。血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。,【不良反應(yīng)】,少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等不良反應(yīng)。,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,本類藥物為非選擇性COX抑制劑。作用強大，抗炎作用突出，各藥除效價存在差別外，其他藥理學(xué)性質(zhì)非常相似。其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效價強度與aspirin相當(dāng)。但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin?；颊叻帽绢愃幬锏哪褪苄悦黠@優(yōu)于aspirin和吲哚類N

20、SAIDs。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。,選擇性COX-2抑制劑,高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康（meloxicam）、塞來昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，。臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點。但這類藥物臨床應(yīng)用的遠期療效及不良反應(yīng)有待進一步驗證。,美洛昔康 Meloxicam,Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。該藥口服吸收快而完全，吸收率為89%，血漿消除t1/2為20h，經(jīng)肝臟代謝，并主要由腎臟排出。其效價強度高于indomethacin、naproxen、aspirin和雙氯芬酸（diclofenac）。臨床研究證明，每日口服7.5 15 mg對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，而對血小板聚集功能無明顯影響。長期應(yīng)用，胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生率也遠低于naproxen和diclofenac緩釋片。,尼美舒利 Nimesulide,Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2作用