1、有機(jī)小分子催化劑在不對稱合成中的應(yīng)用,教 師：郭 煒 職 稱：教 授，博士生導(dǎo)師 專 業(yè)：有機(jī)化學(xué) 單 位：山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,自用1966年第一個(gè)手性金屬配合物催化劑被成功用于不對稱反應(yīng)至今，不對稱催化研究迄今已有40年的歷史。2001年，Nobel化學(xué)獎授予了在該領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的三位化學(xué)家Knowles, Noyori和Sharpless，標(biāo)志著不對稱催化研究已取得了令人矚目的成就。 不對稱催化的關(guān)鍵在于手性催化劑。到目前為止，人們對手性過渡金屬催化劑的研究最為深入，其應(yīng)用也最為廣泛。但手性過渡金屬催化劑也存在一些缺點(diǎn)，如催化劑造價(jià)昂貴、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)生環(huán)境污染和催化劑不易回收等。

2、酶是人們熟悉的另一類手性催化劑，催化活性高、反應(yīng)立體專一是其最顯著的特點(diǎn)。但由于酶的底物專一性太強(qiáng)，催化應(yīng)用的范圍很窄，而且酶的穩(wěn)定性差，產(chǎn)物的分離與純化也有一定的困難，加之某些酶需要輔酶或培養(yǎng)基，使酶的應(yīng)用受到很大的限制。,第一章、簡 介,與手性過渡金屬催化劑及酶相比，最近幾年發(fā)展起來的手性有機(jī)小分子催化劑有著自己獨(dú)特的優(yōu)勢，如不含過渡金屬、容易制備、價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和、穩(wěn)定性強(qiáng)、對環(huán)境友好等，因此，對該催化劑的研究越來越受到科學(xué)家的矚目。 對該類催化劑的研究近年來才得到化學(xué)家的重視，并很快有機(jī)化學(xué)的熱點(diǎn)和前沿，但其淵源可追溯到20世紀(jì)70年代。早在1971年Wiechert就首次報(bào)道了

3、L-Proline可以催化分子內(nèi)不對稱羥醛縮合，1974年該反應(yīng)被Hajos等優(yōu)化，ee值高達(dá)94%。然而，此后該類型的催化劑沒有引起人們的重視。 直到2000年，美國Scripps研究所的List等發(fā)現(xiàn)，L-Proline也能催化分子間的Aldol反應(yīng)，并得到了良好的收率和選擇性。此后，有機(jī)小分子催化劑開始得到各國化學(xué)家的重視，并在短短幾年時(shí)間內(nèi)便成為不對稱催化研究領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)熱點(diǎn)。,1、 L-Proline及其類似物催化劑 L-Proline是最早發(fā)現(xiàn)的不對稱有機(jī)小分子催化劑，其結(jié)構(gòu)簡單，價(jià)格低廉，研究的也最為深入。迄今，L-Proline已被發(fā)現(xiàn)能夠催化許多反應(yīng)，并且大部分反應(yīng)能夠得到理

4、想的收率和立體選擇性。所催化的反應(yīng)如下所示：,1.1 直接Aldol反應(yīng),第二章、常見的小分子催化劑,1.2 不對稱Mannich反應(yīng),1.3 不對稱Michael反應(yīng),1.4 不對稱-胺氧化反應(yīng) JACS 2003, 125, 10808,1.5 羰基的直接-胺化反應(yīng),1.6 Baylis-Hillman反應(yīng),1.7 醛的分子內(nèi)-烷基化反應(yīng),1.8 L-Proline類似物催化丙酮和對硝基苯甲醛的Aldol反應(yīng),L-Proline催化機(jī)理,過渡態(tài),2、 L-Proline衍生物作為催化劑 盡管L-Proline的不對稱催化反應(yīng)取得了巨大的成功，但在某些方面還存在局限性，如其溶解性低、催化劑負(fù)

5、載量大、有限的催化反應(yīng)類型和底物范圍。這些促進(jìn)了科學(xué)家對L-Proline進(jìn)行修飾，希望設(shè)計(jì)出高活性、高立體選擇性、使用范圍更廣泛的催化劑。,2.1 酰胺類催化劑,2.2 二胺類催化劑 除酰胺體系外，L-Proline衍生的二胺-質(zhì)子酸體系也是一大類基于對L-Proline羧基進(jìn)行改造所得到的催化劑。二胺中的胺（多為三級胺）被外加質(zhì)子酸質(zhì)子化后，起到了與L-Proline羧基類似的作用：一方面加速烯胺中間體的形成，另一方面通過氫鍵作用來穩(wěn)定過渡態(tài)。,催化機(jī)理,2.3 小肽催化劑 基于L-Proline結(jié)構(gòu)，2003年Reymond等首次報(bào)道了N-末端小肽催化的不對稱Aldol反應(yīng)，同年，Lis

6、t等也報(bào)道了一系列肽催化的不對稱直接Aldol反應(yīng)。上述工作為催化劑的設(shè)計(jì)提供了新穎的思路。,3、 MacMillan催化劑 2000年，MacMillan等首次報(bào)道了衍生于苯丙氨酸的手性咪唑啉酮能高對映選擇性的催化環(huán)戊二烯和不飽和醛發(fā)生的Diels-Alder反應(yīng)。,4、手性聯(lián)二萘酚有機(jī)磷酸催化劑 2004年，Akiyama和Terada分別在Angew和JACS上，獨(dú)立地報(bào)道了一類新的手性路易斯酸催化劑手性有機(jī)磷酸，從而引起了科學(xué)家的興趣。該類催化劑有三個(gè)特點(diǎn)：一是其強(qiáng)的酸性；二是其路易斯堿性，這兩個(gè)特點(diǎn)使該催化劑具有路易斯酸堿特征，可以同時(shí)激活親核和親電反應(yīng)基質(zhì)；三是分子上手性的聯(lián)二萘酚單元保證了不對稱的傳遞。,Angew. 2004, 43, 1566.; JACS, 2004, 126, 5356.,4.1 催化Mannich-type 反應(yīng),4.2 催化Imine-amidation 反應(yīng),4.3 催化Reductive-amination反應(yīng),JACS, 2005, 127, 15696.,JACS, 2006, 128, 84.,4.4 手性磷酸抗衡手性陰離子催化劑,JACS, 2006,4.5 手性聯(lián)二萘酸