1、腫瘤與癌癥 II 治療簡介,2016年12月5日 Zeyun Zhu,1,腫瘤的流行病學,癌癥的治療方法-化療,人類腫瘤研究發(fā)展歷史,癌癥的治療方法-放療,目錄,分子靶向藥物,NSCLC的臨床治療指南,2,腫瘤種類 肺癌 大腸癌 乳腺癌 胃癌 前列腺癌 膀胱癌 淋巴瘤 白血病,發(fā)達國家(排名) 454.6 (1) 389.2 (2) 347.9 (3) 333.0 (4) 177.2 (5) 148.2 (6) 116.1 (7) 82.7 (12),發(fā)展中國家 205.9 182.9 224.2 336.4 58.6 71.2 121.8 105.5,發(fā)病數(shù) (1000),男 15.8 8.

2、8 3.2 12.6 7.3 5.2 4.3 3.3,百分比,女 4.7 9.2 18.4 8.4 3.2 3.2 3.2,常見腫瘤類型,腫瘤的發(fā)病率在男女以及發(fā)展中國家和發(fā)達國家之間差別懸殊。 肺癌在發(fā)達國家常見。多見于男性，和吸煙有關。 大腸癌在發(fā)達國家的發(fā)病率最高，男女無明顯差別。 乳腺癌常見于婦女中，男性罕見。,3,腫瘤流行病調(diào)查 全球 中國,Incidence The number of new cases of a specific disease (per year) Mortality The number of deaths of a specific disease (pe

3、r year),WHO報道：2008年全球死亡總數(shù)5688萬，而全球癌癥死亡人數(shù)達758萬，占所有死亡人數(shù)的13 導致癌癥死亡的主要癌癥種類為： 肺 138萬/年 胃 76萬/年 肝 70萬/年 結直腸 65萬/年 乳腺 48萬/年,4,一萬億個細胞 細胞數(shù) (對數(shù)) 一個細胞,1cm 3 腫塊,一公斤腫瘤,臨床不易察覺的腫塊,臨床可診斷的最小腫塊,臨床容易檢測到的腫塊,致命的細胞數(shù)量,時 間,腫瘤生長速度 (Gompertzian 曲線)-對數(shù)速度,1012 1010 108 106 104 102 100,正常組織細胞的繁殖恰好達到機體生長、修復和新陳代謝的需要。 腫瘤細胞的生長是以對數(shù)速

4、度進行，它的生長、成熟和死亡偏離了機體的正常需要。 正如Gompertzian曲線所顯示的那樣，當腫瘤在小到臨床不易檢測的時候，它的生長速度非常快。隨著腫瘤的增大，其生長速度相對減慢。 腫瘤細胞可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子對腫瘤的生長至關重要，缺少這種因子，腫瘤無法從現(xiàn)有的組織器官中獲得血供。,5,腫瘤發(fā)生因素,外界因素 1. 化學致癌因素 2. 物理致癌因素 3. 生物性致癌因素,內(nèi)部因素 1. 遺傳因素 2. 內(nèi)分泌因素 3. 機體的免疫狀態(tài) 4. 社會心理因素,嚼食檳榔:口腔癌 吸煙:肺癌 芳香族化合物:膀胱癌 亞硝基胺:胃癌 黃曲毒素:肝癌 曰光照射:皮膚癌 放射性碘:甲狀

5、腺癌 放射線照射:白血病,石綿:間皮瘤、肺癌 低纖飲食:大腸癌 EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤 B型肝炎病毒:肝癌 人類乳頭狀瘤病毒:子宮頸癌 埃及血吸蟲:膀胱鱗狀細胞癌 雌激素：乳癌、子宮內(nèi)膜癌,6,7,化學致癌因素： 亞硝胺類 這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤； 多環(huán)芳香烴類 這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中； 芳香胺類 如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； 烷化劑類 如芥子氣、環(huán)磷

6、酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； 氨基偶氮類 如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌； 堿基類似物 如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結構與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復制合成； 氯乙烯 目前應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上； 某些金屬 如鉻、鎳、砷等也可致癌。 生物性致癌因素： 生物性致癌因素包括病毒、細菌、霉菌等。

7、其中以病毒與人體腫瘤的關系最為重要，研究也最深入。 1腫瘤病毒： 逆轉錄病毒：T淋巴細胞白血病病毒（HTLV）、成人 T細胞白血病病毒（ATLV）和愛滋病病毒（HIV）等病毒。逆轉錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分，一般情況下受到正常細胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止狀態(tài)，但受到化學致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。 乙型肝炎病毒：人肝癌細胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細胞 DNA中，能使細胞 DNA發(fā)生缺失、插入、轉位、突變或易位等改變。 乳頭狀瘤病毒：與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關系，并與口腔、咽、喉、氣

8、管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關。在宮頸癌細胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異和突變有關。 EB病毒：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關。 2霉菌與腫瘤發(fā)生 目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等

9、多種動物的肝癌。,物理致癌因素： 1電離輻射：電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%3左右。 輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2紫外線：紫外線照射可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細胞癌的發(fā)生。,人類腫瘤研究發(fā)展歷史（1889年2001年Now） 25個里程碑,里程碑1 1889年 種子與土壤假說（癌細胞通過血液和淋巴可以播種到其它組織并能使其周圍細

10、胞癌癥化） 里程碑2 1890年 腫瘤是一種遺傳性疾病 里程碑3 1909年 免疫監(jiān)視 里程碑4 1910年 病毒與腫瘤 里程碑5 1915年 激素與腫瘤里程碑6 1937年 腫瘤干細胞 里程碑7 1939血管發(fā)生里程碑8 1950年 吸煙與腫瘤 里程碑9 1953年 二次突變假說 里程碑10 1960年 染色體易位 里程碑11 1971年 腫瘤抑制基因 里程碑12 1972年 細胞凋亡與腫瘤 里程碑13 1975年 腫瘤微環(huán)境 里程碑14 1976年 克隆演變144(5):646-74.,9,腫瘤,放射治療,內(nèi)分泌治療,生物靶向治療,外科治療,化學治療,腫瘤的治療方法,10,HN2（氮芥）治

11、療淋巴瘤 MTX(甲氨蝶呤)治療急性淋巴細胞性白血病,四十年代,五六十年代,七十年代,八九十年代,21世紀,5-FU（氟尿嘧啶）、CTX環(huán)磷酰胺治療絨癌,長春堿（VLB）、順鉑（DDP）、博來霉素（BLM）,蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱,分子靶向治療 免疫療法,揭開序幕,得到發(fā)展,根治為目的,進一步提高療效,蓬勃發(fā)展,我國自主研發(fā)的藥物：放線菌素D、平陽霉素、博萊霉素、羥基喜樹堿,腫瘤化療的發(fā)展史,11,烷化劑： 抗代謝類： 抗生素類抗： 生物堿類 激素類： 雜類：,化療藥物的傳統(tǒng)分類,12,氮芥類： 氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 亞硝脲類： 卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀 乙烯亞胺類：塞

12、替派 甲基磺酸酯：白消安（馬利蘭）,1) 烷化劑,其烷化基團作用于DNA和RNA、酶、蛋白質(zhì)，導致細胞死亡。,2) 抗代謝類,胸苷酸合成酶抑制劑： 氟尿嘧啶、普加氟等 二氫葉酸還原酶抑制劑： 甲氨喋呤、氨喋呤等 DNA多聚酶抑制劑： 阿糖胞苷、吉西他濱等 核苷酸還原酶抑制劑： 羥基脲、肌苷二醛等 嘌呤核苷酸合成抑制劑： 6-巰嘌呤（6-MP）,此類藥物對核酸代謝物與酶結合反應有相互競爭作用，影響與阻斷了核酸的合成。,13,3)抗生素類,蒽環(huán)類： 多柔比星（ADM）、柔紅霉素（DNR）、 表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）、 放線菌素類： 放線菌素D（ACD） 博來霉素類： 博來霉素 絲裂霉

13、素類： 絲裂霉素A、絲裂霉素B、絲裂霉素C(MMC),嵌入DNA，干擾轉錄過程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓撲異構酶活性，干擾DNA合成,4)生物堿類,作用于微管和微管蛋白 長春堿、紫杉類 作用于拓撲異構酶 喜樹堿（CPT）、鬼臼霉素,干擾細胞內(nèi)紡錘體的形成，使細胞停留在有絲分裂中期,14,抗雌激素類 ： 他莫西芬、 托瑞米芬 芳香化酶抑制劑： 氨魯米特、來曲唑、阿那曲唑 孕激素： 甲羥孕酮 、甲地孕酮 抗雄激素藥物 ： 氟他胺,5)激素藥,能改變內(nèi)環(huán)境進而影響腫瘤生長，有的能增強機體對腫瘤侵害的抵抗力,6)雜類,順鉑（DDP） 卡鉑（CBP） 草酸鉑（奧沙利鉑 L-OHP）,

14、金屬鉑類絡合物，以水合陽離子的形式與細胞內(nèi)DNA結合形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA的結構和功能,DDP,15,化療藥物不良反應：近期毒性,16,對生育能力的影響 男性睪丸萎縮、精子減少； 女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低 胎兒畸形 致癌性 第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見 白血病發(fā)生在化療后2年左右，實體癌多發(fā)生在10左右 生長發(fā)育遲緩,化療藥物不良反應：遠期毒性,17,放射治療發(fā)展的重大歷史事件 1.1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。 2.1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳。 3.1902年線用于治療皮膚癌。 4.1902年研制出龐大的200KV級線治 療機，開始“深部線治療”時代。 5.1924

15、年Failla首倡用含有氡氣的金屬永久性植入腫瘤區(qū)，開始了正規(guī)的近距離治療。 6.1950年開始用重水型核反應堆獲得大量的人工放射性60Co源，促成了遠距離60Co治療機大批問世。 7.1954年美加州大學實驗室進行了世界上第一例直線加速器治療。 ,18,一些腫瘤的放射治療治愈率,19,111,LET類型,照射方式,放射物理,LET全稱是Linear Eenergy Transfer,即線性能量傳遞，是指在單位長度的能量轉遞。LET是評價射線質(zhì)的一個參數(shù)。在單位長度上電離密度大的LET高，稱為高LET射線，反之則稱低LET射線。各種各樣的放射線可分為高LET射線和低LET射線。在生物學和腫瘤治

16、療學上，高LET射線以直接作用為主，是射線直接作用于組織和細胞中的生物大分子，使之發(fā)生損傷。低LET射線如X射線、伽瑪射線。,20,電離輻射生物效應的發(fā)展,所需時間 電離輻射,10-16秒,10-5秒,數(shù)秒至數(shù)小時,數(shù)分至數(shù)小時,數(shù)小時至數(shù)年,能量吸收,分子的電離和激發(fā),（直接作用）,（間接作用）,生物高分子變化,生理效應,生化損傷,突變,亞顯微損傷,可見損傷,遠期效應,機體死亡,細胞死亡,21,DNA自由基,射線的生物效應,放射線,DNA損傷,DNA生物大分子,放射線,水分子,直接 作用,間接 作用,氫氧自由基,22,放射線的生物效應,直接作用：有機自由基 使DNA鏈斷裂.（高LET射線的主

17、要損傷方式） 間接作用：水分子電離產(chǎn)生的強自由基（H+OH-）并彌散到DNA上造成損傷。（低LET射線為主）,間接作用,直接作用,細胞的放射反應,細胞增殖性死亡：細胞照射后不可逆的喪失無限分裂增殖的能力 細胞間期死亡：細胞受照射后，所有細胞功能都終止，最終發(fā)生細胞溶解,23,正常組織和腫瘤細胞在分次照射中的4個變化（4R）,腫瘤細胞放射損傷的修復（Repair） 致死性損傷 亞致死性損傷 潛在致死性損傷 腫瘤細胞的再增殖（Regeneration） 殘存細胞加速再增殖、G0期細胞進入增殖周期 細胞周期再分布（Redistribution） M期和G2末期敏感 S期敏感性低 G0期抗拒 乏氧細胞

18、的再氧合（Reoxygeneration）,24,組織對放射線的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。 一定劑量下，受照射體積越大，反應越大。 身體狀況、有無伴發(fā)其它疾病、年齡等也是影響因素。,放射線對正常組織器官作用,25,放射治療劑量學四原則,腫瘤劑量要求準確，照射野應對準所定義的靶區(qū)。 治療的腫瘤區(qū)域內(nèi)，劑量分布要均勻，劑量變化梯度不能超過5，即要達到90以上的劑量分布。 射野設計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量。 保護腫瘤周圍重要器官免受照射，至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍。,靶區(qū) 照射野,靶區(qū)劑量 正常組織劑量,固定,體表畫線，設計擋塊,三維設野,三維

19、照射,26,細胞信號轉導 腫瘤新生血管生成 胞外基質(zhì) 細胞周期,分子靶向抗腫瘤藥物主要分類,細胞凋亡 DNA損傷修復系統(tǒng) 泛素化-蛋白酶體系統(tǒng) 表觀遺傳修飾系統(tǒng) 腫瘤代謝 腫瘤疫苗,蛋白酪氨酸激酶抑制劑 絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑 PI3K-AKT-mTOR信號通路 MAPK信號通路,27,28,癌基因依賴型腫瘤(Oncogene Addiction),一種腫瘤、一個基因、一個藥物 乳腺癌HER2 慢性粒細胞性白血病BCR-ABL 惡性黑色素瘤B-RAF,癌基因依賴(Oncogene Addiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象Weinstein于2002年提出,29,乳腺癌

20、與HER2,受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一 調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達,靶向HER2的單克隆抗體Herceptin（曲妥珠單抗 22萬/20ml）,靶向HER2的單克隆抗體首個用于臨床的分子靶向藥物 首次于1998年被FDA批準用于HER2陽性的轉移性乳腺癌的治療 單藥或與細胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉移性乳腺癌的一線治療,30,慢性粒細胞性白血病(CML)與BCR-ABL,第9號染色體上的Abl原癌基因與第22號染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活 90%以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在特征性的

21、費城染色體,靶向BCR-ABL的小分子抑制劑Gleevec（諾華格列衛(wèi) 226元/片） ）,口服用藥 專一性強 毒副作用小 對正常細胞影響很小,31,絲-蘇氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 60的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變 90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變,惡性黑色素瘤與B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,纈氨酸,谷氨酸,32,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E 突變體的抑制劑 口服有效，目前處于臨床III期

22、研究 對80%B-RAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤,PLX4032（維羅非尼） 250元/片,潛在問題耐藥性產(chǎn)生,Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010,40%患者使用8-12個月后產(chǎn)生顯著耐藥 耐藥機制一：通過COT 激活MEK 耐藥機制二：通過RTKs例如PDGFR 代償MEK下游信號通路,33,廣譜型抑制劑,特異型抑制劑,廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個靶點/通路，比特異性的酪氨酸激酶

23、抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大 廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib已經(jīng)證實比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受,特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點專一、毒副作用小、但療效不理想。 特異型抑制劑如SU5416 SU6668臨床試驗失敗，主要是激活下游信號通路的交互代償作用和旁路導致,多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景,34,酪氨酸激酶抑制劑耐藥性,基因突變導致藥物不結合 導致其他激酶激活 導致磷酸酶（去磷酸化）功能降低,獲得性耐藥,內(nèi)在性耐藥,冗余激酶的同步激活 激酶下游分子突變 癌基因沉默,抑制EGFR導致

24、c-Met激活 EGFR磷酸酶功能降低,激活的IGF1R、INSR EGFR下游KRAS突變 E-cadherin基因沉默,35,EGFR突變導致耐藥,Nature Reviews Cancer, 2011,EGFR二次突變,耐藥性突變,增敏性突變,EGFR酪氨酸790位點的突變 (T790M )是EGFR抑制劑最重要的耐藥機制之一 EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變,36,c-Met擴增導致EGFR抑制劑耐藥,McDermott et al. J Clin Oncol, 2009,Engelman et al., Science. 2007,EGFR抑制劑耐藥的肺癌細胞中c-Met擴增 c-Met通過ERBB3激活AKT從而產(chǎn)生耐藥,37,Nature Reviews Cancer, 2011,克服EGFR耐藥的治療策略同時靶向多條通路,38,聯(lián)合用藥,分子靶向與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥主導 分子靶向藥物聯(lián)合用藥 其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）,基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥 基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥 基于藥物毒性的聯(lián)合用藥 基于耐藥機制的聯(lián)合用藥 基于給藥方案的聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥策略：,聯(lián)合用藥方式：,39,分子靶向藥物聯(lián)合用藥,Regales et al., J Clin Invest. 2009,新一代不可逆的EGFR抑制劑