1、運動神經(jīng)元病研究進展 Motor Neuron Disease,武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鐘士江,是一組病因未明的選擇性侵犯,運動神經(jīng)元病(MND),脊髓前角細(xì)胞 腦干后組運動神經(jīng)元 皮質(zhì)錐體細(xì)胞 SCV: NCV-正常,波幅正常。 運動誘發(fā)電位有助于確定上運動神經(jīng)元損害。,世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟ALS臨床診斷(E1 Escorial, 1994)標(biāo)準(zhǔn),1. 診斷,六、診斷&鑒別診斷,六、診斷&鑒別診斷,延髓、胸髓、頸髓、腰骶髓4個部位中3個部位同時出現(xiàn)上下運動神經(jīng)元受累為確診。 2個部位為擬診。 僅1個部位為可能。 至少2個部位下運動神經(jīng)元體征為疑診。,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科分會診斷標(biāo)準(zhǔn),2. 鑒別

2、診斷,（1）平山?。℉irayama disease）,由日本學(xué)者平山惠造于1956年報道。臨床少見，好發(fā)青年男性，慢性起病，單側(cè)或雙側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮，多有冷麻痹,暴露在寒冷環(huán)境，無力明顯加重。頸髓MRI有特征表現(xiàn)。,六、診斷&鑒別診斷,肌萎縮多以手掌魚際肌及骨間肌為主，部分伴有前臂尺側(cè)肌群萎縮，肱橈肌相對輕，呈“斜坡狀”。,屈頸時硬脊膜向前移位壓迫脊髓，頸髓前移、變平、硬脊膜外腔增寬且可見的異常流空信號，增強掃描硬膜外異常信號為強化的靜脈叢.,T2 T2 T1 T1+C,肌萎縮局限于上肢，常伴感覺減退。 可有括約肌功能障礙。 肌束震顫少見。 無球麻痹，胸鎖乳突肌EMG無異常。,(2)

3、 脊髓型頸椎病,2. 鑒別診斷,六、診斷&鑒別診斷,(3) 多灶性運動神經(jīng)病(MMN),慢性進展的局限性下運動神經(jīng)元損害，肌無力分布不對稱, 上肢為主，不伴有錐體束征，無感覺障礙。 EMG示多灶性運動傳導(dǎo)阻滯和纖顫波。 血清神經(jīng)節(jié)苷酯GM1-Ab滴度 IVIg治療可有戲劇性療效。,2. 鑒別診斷,六、診斷&鑒別診斷,Kennedy于1968年首先報道,屬雄激素受體基因表達(dá)異常X-連鎖的隱性遺傳病, 下運動神經(jīng)元病，見于男性，中年起病。 進行性肢體近端型和延髓肌無力和肌萎縮。 錐體束常不受累。 可伴男子女性型乳房和生育力下降。,(4) 脊髓延髓肌肉萎縮(Kennedy disease),2. 鑒

4、別診斷,六、診斷&鑒別診斷,雙手小肌肉萎縮，束顫，錐體束征和延髓麻痹，進展緩慢。 常見節(jié)段性分離性痛溫覺缺失。 多合并Arnold-Chiari畸形。 MRI顯示空洞。,(5) 脊髓空洞癥(syringomyelia),2. 鑒別診斷,六、診斷&鑒別診斷,1. 力魯唑(riluzole),通過減少CNS內(nèi)谷氨酸釋放, 減低興奮毒性作用，延緩ALS患者發(fā)生呼吸功能障礙，延長存活期，適用于輕度患者。,七、治療,2. 免疫抑制劑,3. 對癥治療,4. 支持治療,神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏 免疫因素 病毒感染 遺傳因素 中毒因素,病因,病理特點,運動神經(jīng)元選擇丟失 大腦皮質(zhì)運動神經(jīng)元 腦干運動神經(jīng)核 脊髓前角運

5、動神經(jīng)元 減少,治療探索,理論基礎(chǔ),基于上述理論，補充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和干細(xì)胞移植治療MND成為當(dāng)前研究熱點,神經(jīng)生長因子（NGF）作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進NSC存活和增殖，抑制細(xì)胞凋亡，營養(yǎng)神經(jīng)元，保護和修復(fù)受損神經(jīng)效應(yīng).,神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）具有自我更新和多分化潛能特性. NSC可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，是細(xì)胞替代治療策略的基礎(chǔ).,治療探索,由于血腦屏障（BBB）存在，外周給藥如口服、肌注或靜注時僅有部分脂溶性或分子量小于600Da的藥物可以擴散透過BBB，而NGF為一分子量高達(dá)130kDa的蛋白質(zhì)，顯然經(jīng)外周給藥時是很難透過BBB到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是在臨床上使用

6、NGF治療MND失敗的重要原因.,治療探索,根據(jù)鼻腔的生理結(jié)構(gòu)，經(jīng)鼻給藥途徑可有效避開血腦屏障，經(jīng)嗅球、嗅黏膜吸收后可延細(xì)胞外間隙逆向運輸進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，再通過組織間隙在腦內(nèi)和脊髓擴散，以使藥物有效進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),修復(fù)腦組織損傷區(qū).,治療探索,圖3 嗅細(xì)胞是全身唯一暴露于外界的雙極神經(jīng)元，嗅細(xì)胞軸突組成神經(jīng)束后穿過顱骨的篩孔，與嗅球內(nèi)神經(jīng)元樹突構(gòu)成突觸。圖4 大分子蛋白從嗅黏膜轉(zhuǎn)運到CNS存在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外通路。WGA-HRP通過細(xì)胞胞飲的形式轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)。HRP通過細(xì)胞外通路轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)到腦脊液和CNS。NGF的攝入主要是通過細(xì)胞外通路。,治療探索,綜上所述，神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏是MND的發(fā)病機

7、制，進行性運動神經(jīng)元減少是MND的病理基礎(chǔ)，經(jīng)鼻給藥是大分子藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效途徑，因此我們設(shè)想：經(jīng)鼻給予NGF，提高腦和脊髓損傷區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平；移植外源性NSC，增加腦和脊髓損傷區(qū)NSC的絕對數(shù)量，通過高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子對內(nèi)外源性NSC的增殖和分化的促進作用,達(dá)到治療MND之目的。,治療探索,125I-NGF不同給予方法后在CNS各區(qū)域的定性分布,圖1a,1bIN組。 圖1a：125I-NGF廣泛均勻分布于嗅球、尾/豆?fàn)詈?、額葉皮質(zhì)、下丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦和腦室系統(tǒng)，紅色至灰色表示放射輻射梯度從高到低（下同）；圖1b：鼠腦正中偏左2mm矢狀切面，厚2mm。,治療探索,圖2a,2b為靜脈組。圖4a：各個腦區(qū)的放射性自顯圖像不能清楚顯示；圖4b：鼠腦正中偏左2mm矢狀切面，厚2mm。,治療探索,圖12a-c，假針刺IN組：trkA陽性染色. 12a.嗅球；12b