1、第二十七章 抗心絞痛藥,第一節(jié) 概述,心絞痛的含義 心絞痛的臨床表現(xiàn) 心絞痛的類型 心絞痛的病理生理機制 決定心肌耗氧及供氧的因素 治療心絞痛的原則 藥物分類,一、心絞痛含義,心絞痛（angina pectoris）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀，由心肌急劇的，暫時性缺血和缺氧所引起。,二、臨床表現(xiàn)： 病人胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過1015min，休息或用藥物治療后?？删徑?。,三、心絞痛分型,1勞累性心絞痛 冠狀動脈粥樣硬化 斑塊形成 特點：勞累、情緒激動等可誘發(fā)。硝酸甘油可緩解。 包括：穩(wěn)定型

2、心絞痛、初發(fā)型、惡化型心絞痛 2自發(fā)性心絞痛 動脈粥樣硬化斑塊破裂出血形成,不全 堵塞性血栓伴有發(fā)作性冠狀動脈痙攣 特點：多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重、時間長。硝酸甘油不易緩解。 包括：臥位型、變異型、中間綜合征和梗死后心絞痛 3混合性心絞痛 特點：心肌需氧量增加或不增加都可能發(fā)生 臨床常將初發(fā)型惡化型自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定型心絞痛,主要病變：冠脈痙攣、冠脈狹窄、冠狀循環(huán) 的小動脈病變。,冠狀動脈橫切面，顯示一側管壁明顯增厚，向腔內突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。,四、病理表現(xiàn),病因及病理機制,心 絞 痛,冠 脈 痙 攣,心肌缺血缺氧,心 肌 耗 氧 量 增 加,冠 脈 狹 窄,無氧代謝產物：

3、乳酸、丙酮酸、組 胺、k+等聚積，刺激神經(jīng)末梢,心室肌張 力增加,冠 脈 粥 樣 硬 化 或 血 栓,心肌收縮 力增加,心率加快,心絞痛的病理生理機制,血氧供需失衡,五、決定耗氧及供氧的因素,1、決定耗氧的因素 心室壁張力（心室內壓與容積） 心肌收縮力 心率 2、決定供氧的因素 冠狀動脈阻力 灌流壓 側枝循環(huán) 心室舒張時間,如何解決？,1.舒張冠脈，解除痙攣或促進側枝循 環(huán)，則冠脈供血增加。 2.舒張靜脈，回心血量減少，則前負荷 降低，心肌氧需求減少； 3.舒張動脈，外周阻力降低，血壓降 低，后負荷降低，心肌氧需求減少； 4.心率減少，每分射血時間減少及心肌 收縮力降低，心肌氧需求減少。,六、

4、藥物治療原則 擴張冠狀動脈 改善側枝循環(huán) 降低室壁張力 減弱心肌收縮力 減慢心率 七、藥物分類 硝酸酯類及亞硝酸酯類 受體阻斷藥 鈣拮抗藥 其他,增加供氧,減少耗氧,供需平衡,第二節(jié) 硝酸酯類 硝酸甘油（nitroglycerin） 功能基團：-O-NO2 【體內過程】 給藥：口服時“首過效應”明顯（生物利用度為8%） 舌下含化可避免“首過效應”的影響（生物利用度為80%）。含服后12分鐘起效，持續(xù)2030分鐘。 硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，可持續(xù)較長的有效濃度。 消除： 硝酸甘油在肝內經(jīng)有機硝酸酯還原酶作用，生成易水溶的二硝酸或單硝酸鹽，最后

5、與葡萄糖醛酸結合由腎排出。 【藥理作用】 基本作用：松弛平滑肌 ，尤其是血管平滑肌作用明顯,抗心絞痛藥理作用的機制,降低心肌耗氧量 擴張容量血管而降低前負荷、縮小心室容積； 擴張小動脈而降低后負荷，降低動脈壓。（注意：擴張小動脈，使動脈壓降低，可反射興奮交感神經(jīng)，心率加快，心肌收縮力加強，使耗氧量增加） 舒張冠狀血管、促進側支循環(huán)，增加缺血區(qū)的血流量 降低左室充盈壓，增加心內膜供血，改善左室順應性 降低心室壁張力； 降低心室內壓力。 保護缺血的心肌細胞減輕缺血損傷 NOPGI2、CGRP,心外膜向心內膜有效灌注壓,抗心絞痛作用機制,降低心肌耗氧，改善心肌血液供應。,防 治 心 絞 痛,硝 酸

6、甘 油,靜脈擴張,冠脈血流重新分配,血 管,心肌供血,冠脈側枝循環(huán)開放,動脈擴張,冠脈擴張,回心血量,外周阻力,冠脈阻力,前負荷 心室容積,后負荷 動脈壓,耗氧,主動脈,B,A,缺血區(qū),非缺血區(qū),主動脈,B,A,缺血區(qū),非缺血區(qū),給硝酸甘油后,心肌局部缺血,促進側支循環(huán)增加缺血區(qū)的血流量,擴張較大的輸送血管及側支血管，對阻力血管作用弱； 阻力血管的阻力大小取決于心肌耗氧量，耗氧量增加時，阻力降低。否則相反。但是缺血區(qū)的阻力血管對此調節(jié)不敏感，仍處于代償性擴張狀態(tài)。,硝酸甘油舒張血管的作用機制,Ca2+,MLCK- MLCK,P,SMC舒張,prodrug,抑制血小板聚集和粘附,NO,cGMP依

7、賴的PK,SMC or EC中鳥苷酸環(huán)化酶（GC）,cGMP,硝酸酯類藥物,硝酸甘油擴張血管的機制,硝酸酯類藥物能在平滑肌細胞和內皮細胞中被生物降解產生NO，通過NO擬內源性血管內皮舒張因子而起作用。也有人認為，硝酸甘油可與平滑肌細胞膜內（SH）結合，形成NO產生作用。,臨床應用 各型心絞痛 急性心梗：減少耗氧量、 縮小梗塞面積 心衰 急性呼吸衰竭,不良反應 血管舒張所繼發(fā)： 治療量：短時面頰部皮膚發(fā)紅；搏動性頭痛；眼內壓升高 大劑量：體位性低血壓及暈厥 劑量過大：加重心絞痛發(fā)作 超劑量：高鐵血紅蛋白癥 耐受性 連續(xù)用藥：耐受，巰基耗竭 血管擴張血管內壓力 交感神經(jīng) NA釋放、RAS激活 存在

8、交叉耐受,硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate 消心痛） 起效慢 1530min 維持時間長h 心絞痛的預防和心梗后心衰的長期治療 單硝酸異山梨酯 作用及應用與硝酸異山梨酯相似,第三節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥 【抗心絞痛作用】 1.降低心肌耗氧量 抑制心臟，心率,心肌收縮力 （注意：抑制心肌收縮而增大心室容積，延長射血時間，相對增加心肌耗氧量) 2.改善心肌缺血區(qū)供血 心率心舒張期 心肌耗氧非缺血區(qū)阻力缺血區(qū)血流 3.改善心肌代謝 促進組織中氧與血紅蛋白分離心肌組織供氧 改善心肌缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧。,【臨床應用】 主要用于穩(wěn)定型心絞痛治療 對兼患高血

9、壓或心律失常者更適用 心肌梗塞：縮小梗塞范圍 因抑制心肌收縮力，慎用 注意：與冠狀動脈痙攣有關的變異型心絞痛不宜用 由于阻斷冠狀血管2受體，受體占優(yōu)勢 ，引起冠狀血管收縮,+硝酸酯類：協(xié)同作用 硝酸酯類：反射性心率加快 受體阻斷藥：增大心室容積，延長射血時間 +維拉帕米：嚴重的心臟抑制,抗心絞痛藥物的聯(lián)合應用, 能減少各自的應用劑量 互相取長補短 能抵消各自所產生的不良反應，如硝酸甘油通過擴張外周血管減少回心血量能縮小普萘洛爾所引起的心室容積擴大；普萘洛爾通過 受體阻斷能減慢硝酸甘油所引起的心率增快。 能提高抗心絞痛的療效，如兩藥都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；從而減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，

10、增加運動耐力。,硝酸甘油與普萘洛爾,第四節(jié) 鈣拮抗藥 常用藥：硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，普尼拉明 【抗心絞痛作用及機制】 1. 降低心肌耗氧量：抑制心肌收縮，減慢心率；擴張外周 血管，減輕心臟負荷 2. 舒張冠脈：擴張輸送血管及小阻力血管； 增加側枝循環(huán) 3. 保護缺血心肌細胞：細胞壞死與細胞內Ca2+ 過量有關， 抑制Ca2+ 內流，可保護缺血心肌細胞 4. 抑制血小板聚集: 阻滯Ca2+內流, 降低血小板內Ca2+濃度, 抑制血小板聚集。 5. 促進內源性NO產生和釋放,【臨床應用】 變異型心絞痛療效最佳 穩(wěn)定型心絞痛 急性心梗 促進側枝循環(huán)，縮小梗塞面積 與受體阻斷藥比較在應用方面有如下優(yōu)點: 更適合心肌缺血伴支氣管哮喘者 變異性心絞痛是最佳適應癥 較少誘發(fā)心衰 適用于心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者,硝苯地平與受體阻滯藥 協(xié)同降低心肌耗氧 能抵消各自所產生的不良反應 受體阻滯藥可消除硝苯地平引起的反射心動過速 硝苯地平可抵消受體阻滯藥收縮血管作用,聯(lián)合用藥,第