1、第八章 T細(xì)胞的發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制T Cell Development, Activation, Differentiation and Effector Mechanisms,第八章 T細(xì)胞的發(fā)育、活化、分化與效應(yīng)機(jī)制,T細(xì)胞的發(fā)育 T細(xì)胞的活化 T細(xì)胞的分化 細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制,第一節(jié) T細(xì)胞的發(fā)育,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的階段,干細(xì)胞,Pro-淋巴細(xì)胞,Pre-淋巴細(xì)胞,未成熟淋巴細(xì)胞,成熟淋巴細(xì)胞,分化的效應(yīng)淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞的發(fā)育與成熟的檢查點(diǎn)（checkpoint）,淋巴細(xì)胞發(fā)育中將經(jīng)歷增殖、前受體表達(dá)、再增殖、抗原受體表達(dá)、正負(fù)選擇的過(guò)程 三個(gè)關(guān)鍵

2、的檢查點(diǎn)： 1）是否表達(dá)前抗原受體； 2）是否表達(dá)抗原受體； 3）表達(dá)的抗原受體對(duì)抗原識(shí)別的強(qiáng)弱（正選擇與負(fù)選擇）,淋巴細(xì)胞成熟期間的正選擇與負(fù)選擇,在一級(jí)淋巴器官中，未成熟淋巴細(xì)胞經(jīng)歷正選擇與負(fù)選擇 正選擇：與自抗原低親和性/弱識(shí)別的細(xì)胞將成熟 負(fù)選擇：與自抗原高親和性/強(qiáng)識(shí)別的細(xì)胞將凋亡（清除）,T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟,在懷孕期（小鼠約11天；人8-9周），祖T細(xì)胞遷移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。 在胸腺中，發(fā)育的T細(xì)胞稱為胸腺細(xì)胞（thymocytes）。 在胸腺中，T細(xì)胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多種膜分子的表達(dá)。,小鼠中T細(xì)胞的發(fā)育,T cell precursors:

3、不表達(dá)T細(xì)胞分子標(biāo)記，未發(fā)生TCR基因重排，未表達(dá)重排相關(guān)蛋白（如RAG） DN（double negative）細(xì)胞：慢速增殖， TCR 鏈基因重排，CD4-CD8- DP（double positive）細(xì)胞：快速增殖， 當(dāng)快速增殖結(jié)束TCR 鏈基因重排，CD4+CD8+ SP（single positive）細(xì)胞： CD4+或CD8+,DN1-4,DN2: TCR鏈合成 DN3：Pre-TCR,前T細(xì)胞受體（Pre-TCR）的結(jié)構(gòu)與活性,Pre-TCR結(jié)構(gòu)：Pre-TCR= 鏈+pre-T鏈（糖蛋白）+CD3 Pre-TCR活性： 1）刺激細(xì)胞進(jìn)一步增殖； 2）抑制TCR鏈基因進(jìn)一步重排

4、（等位基因排斥）； 3）允許細(xì)胞發(fā)生TCR鏈基因重排； 4）誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)育進(jìn)入DP階段。,胸腺中T細(xì)胞發(fā)育的選擇過(guò)程,正選擇（positive selection）：僅僅那些TCR能識(shí)別自-MHC分子的T細(xì)胞能夠生存（導(dǎo)致MHC限制）。 負(fù)選擇（negative selection）:清除那些與自MHC或自MHC-肽反應(yīng)過(guò)強(qiáng)的T細(xì)胞（導(dǎo)致自耐受）。 兩個(gè)過(guò)程都是產(chǎn)生成熟T細(xì)胞所必需的，即成熟的T細(xì)胞是自-MHC限制（self-MHC restriction）和自耐受（self-tolerance）的。,第二節(jié) T細(xì)胞的活化,T細(xì)胞的抗原活化過(guò)程：體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的中心事件,TCR-CD復(fù)合

5、物與抗原肽-MHC復(fù)合物的相互作用（TCR engagement）起始T細(xì)胞活化。 T細(xì)胞活化會(huì)激發(fā)一系列的生物學(xué)事件，從而誘導(dǎo)靜止的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，開(kāi)始增殖并分化為記憶(memory) T細(xì)胞和效應(yīng)(effector) T細(xì)胞。,1）新生T細(xì)胞循環(huán)通過(guò)淋巴結(jié)并發(fā)現(xiàn)抗原,2）淋巴結(jié)中的新生T細(xì)胞活化，發(fā)展為效應(yīng)細(xì)胞,3）在感染部位效應(yīng)T細(xì)胞活化，鏟除微生物,T細(xì)胞免疫反應(yīng)的5個(gè)階段（2個(gè)場(chǎng)所）和2種主要效應(yīng)功能,抗原識(shí)別,活化,克隆擴(kuò)增,分化,發(fā)揮效應(yīng)功能,巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等細(xì)胞的活化,殺傷感染細(xì)胞；巨噬細(xì)胞活化,淋巴器官,外周組織,TH細(xì)胞,TC細(xì)胞,T細(xì)胞表面分子（受體）和APC表面分

6、子（配體）相互作用,抗原識(shí)別 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 粘附,T細(xì)胞活化需要APC表面輔助刺激信號(hào)（Costimulatory Signal）配體與其表面對(duì)應(yīng)輔助刺激信號(hào)受體的相互作用,T細(xì)胞 APC細(xì)胞 對(duì)免疫應(yīng)答的影響 CD28 B7 （CD80/86） + LFA-1 ICAM-1 + CD2 LFA-3 + CTLA-4 B7 - 作用：使T細(xì)胞與APC 之間更穩(wěn)定地結(jié)合 ， 并為T(mén)細(xì)胞的活化提供第二信號(hào),輔助刺激信號(hào)分子被最優(yōu)化的T細(xì)胞活化所需要,正輔助刺激信號(hào)受體：CD28 負(fù)輔助刺激信號(hào)受體：CTLA4,CD28的T細(xì)胞刺激機(jī)制,“靜息”的APCs缺乏輔助刺激信號(hào)配體,“活化”的APCs擁有升高

7、的輔助刺激信號(hào)配體表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌,CD40的T細(xì)胞刺激機(jī)制,新生T細(xì)胞活化的第三信號(hào)：細(xì)胞因子信號(hào),新生T細(xì)胞活化所需的三種信號(hào) TCR信號(hào) 輔助刺激信號(hào) 細(xì)胞因子信號(hào),IL-2與IL-2R,由于IL-2在T細(xì)胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究 屬于I類細(xì)胞因子受體，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花樣和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花樣。 IL-2R三種形式展現(xiàn)與IL-2的不同親和力,IL-2在T細(xì)胞增殖中的調(diào)控作用,三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異,三種專屬APCs在抗原遞呈和誘導(dǎo)T細(xì)胞活化中的差異,抗原攝入,抗原遞呈,反應(yīng),樹(shù)突

8、狀細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞,新生T細(xì)胞的活化：克隆擴(kuò)增和分化成效應(yīng)T細(xì)胞,效應(yīng)T細(xì)胞的活化：巨噬細(xì)胞的活化（細(xì)胞介導(dǎo)的免疫）,效應(yīng)T細(xì)胞的活化：B細(xì)胞的活化與抗體的產(chǎn)生（體液免疫）,第三節(jié) T細(xì)胞的分化與死亡,T細(xì)胞的分化：細(xì)胞因子和APC輔助刺激信號(hào)分子,IL-2刺激了活化的T細(xì)胞分化成效應(yīng)和記憶的T細(xì)胞，也維持了Treg細(xì)胞的功能（即TH細(xì)胞亞型的分化）,T細(xì)胞的活化與分化：擴(kuò)增與濃縮,TH細(xì)胞的亞型分化,APC或其它細(xì)胞分泌極化細(xì)胞因子（Polarizing cytokines） 極化細(xì)胞因子作用于TH細(xì)胞調(diào)控特異亞型基因表達(dá)，引起亞型分化 分化的亞型分泌特異的效應(yīng)細(xì)胞因子（Effector cytokines）,行事其特異效應(yīng)功能,TH細(xì)胞的亞型,TH細(xì)胞在TC細(xì)胞分化中的作用,TH細(xì)胞分泌細(xì)胞因子刺激效應(yīng)的Tc細(xì)胞（CTL）分化,TH細(xì)胞提升APC的能力以刺激CTL分化,自誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路 活化T細(xì)胞誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞 b）線粒體死亡通路 APC誘導(dǎo)T細(xì)胞,Death Signal!,T細(xì)胞的死亡：濃縮的實(shí)現(xiàn),第四節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)免疫的效應(yīng)機(jī)制,細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),細(xì)胞因子的分泌,吞噬細(xì)胞，其囊泡內(nèi)擁有消化的微生物,感染細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)擁有微生物,巨噬細(xì)胞的活化，以殺死消化的微生物,炎性，殺死微生物,殺死感染的細(xì)胞,TH1細(xì)胞的