1、惡性腫瘤的綜合治療,腫瘤治療歷史的回顧,腫瘤外科治療原則的確立,1894年Halsted發(fā)明乳腺癌根治手術(shù)，使乳腺癌手術(shù)復(fù)發(fā)率由58%85%降至6%，形成外科治療惡性腫瘤的原則。,Halsted原則: 在手術(shù)治療惡性腫瘤時(shí)，要廣泛整塊切除腫瘤，包括周圍軟組織、筋膜及肌肉，同時(shí)完整切除區(qū)域性淋巴結(jié)。,應(yīng)用這一原則，在20世紀(jì)上半期發(fā)展了各部位腫瘤的切除術(shù),1905年 Wertheim宮頸癌根治術(shù) 1906年 Grile 頸淋巴結(jié)根治性切除術(shù) 1908年 Miles 直腸癌腹會(huì)陰聯(lián)合根治術(shù) 1933年 Graham 支氣管肺癌全肺切除術(shù) 1935年 Whipple 胰腺癌根治術(shù),根治術(shù)的結(jié)果,提高

2、了惡性腫瘤的生存率 產(chǎn)生了錯(cuò)覺,腫瘤外科治療就是患腫瘤的器官切除術(shù) 強(qiáng)調(diào)根治，忽視器官功能 60年代出現(xiàn)超根治術(shù)，創(chuàng)傷很大，但 沒有提高生存率,單一手術(shù)不能解決問題 綜合治療興起,腫瘤放射治療的發(fā)展,1895年 Roentgen 發(fā)現(xiàn)X線,1896年 Becquerel 發(fā)現(xiàn)放射性,1898年 Curios 發(fā)現(xiàn)鐳,1920年 200千伏X線治療機(jī)問世 開始深部X線治療,20世紀(jì)40年代前 放療設(shè)備簡(jiǎn)陋，性能低下，對(duì)放射線作用機(jī)理缺乏認(rèn)識(shí)，使放療效果未能充分顯示。,20世紀(jì)50年代后,接觸治療機(jī) 深部X線治療機(jī) 60Co遠(yuǎn)距離治療機(jī) 各類加速器 后裝近距離治療 適用于任何部位的各種腫瘤,近年來

3、放療的新發(fā)展 計(jì)算機(jī)模擬的三維適形放療 使放射線高劑量區(qū)在體內(nèi)的分 布與所需治療的病灶區(qū)（靶區(qū)）完 全一致。,放射生物的研究對(duì)放射線的作用機(jī)制有了深入認(rèn)識(shí),改變放射治療模式 放射增敏劑的應(yīng)用 減少放療對(duì)正常組織的損傷,放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，所有腫瘤患者的70%左右需放療。,放療的局限性,放射敏感性和腫瘤細(xì)胞負(fù)荷成反比 腫瘤病灶內(nèi)如果血供差，腫瘤細(xì)胞乏氧，對(duì)放療敏感性差,腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展,腫瘤內(nèi)科的歷史:,1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治療惡性淋巴瘤 近代腫瘤化療的開端 1957年 Arnold 合成環(huán)磷酰胺 Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶 取得明顯

4、的臨床療效，腫瘤化療受到重視 70年代 順鉑和阿霉素進(jìn)入臨床 腫瘤內(nèi)科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和兒童白血 病已取得根治性效果 腫瘤內(nèi)科追求的目標(biāo)由姑息到根治,進(jìn)入90年代以后腫瘤內(nèi)科的新進(jìn)展, 作用機(jī)制新穎的新藥進(jìn)入臨床 抑制微管蛋白的解聚：紫杉類 (紫杉醇、泰素帝) 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿類（伊立替康、拓?fù)涮婵担?分子靶點(diǎn)藥物：EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑 （STI-571、Iressa） 單克隆抗體：抗CD20單抗（美羅華） 抗HER2單抗（Herceptin） ,進(jìn)入90年代以后腫瘤內(nèi)科的新進(jìn)展,高劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植在實(shí)體瘤惡性淋巴瘤治療中的應(yīng)用 多藥耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、生物和基

5、因治療的臨床應(yīng)用 對(duì)腫瘤宿主的認(rèn)識(shí)逐漸深入：腫瘤細(xì)胞免疫和抑癌基因,進(jìn)入90年代以后腫瘤內(nèi)科的新進(jìn)展 支持治療加強(qiáng),造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、 EPO） 5-HT3受體拮抗劑,腫瘤內(nèi)科治療藥物的發(fā)展（一）,腫瘤內(nèi)科治療藥物的發(fā)展(二),腫瘤內(nèi)科治療藥物的發(fā)展（三）,腫瘤內(nèi)科治療的水平,1.可根治的腫瘤（治愈率30%） 3. 姑息療效 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 腎癌 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宮內(nèi)膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大細(xì)胞淋巴瘤 慢性白血病 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤 頭頸部癌 Wilms瘤 胃腸道癌 2.少數(shù)病人可能根治的腫

6、瘤（治愈率30%) 4.配合手術(shù)/放療可提高治愈率 急性粒細(xì)胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴細(xì)胞白血病 大腸癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小細(xì)胞肺癌 軟組織肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小細(xì)胞肺癌 肝癌（動(dòng)脈化療） 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤,腫瘤內(nèi)科治療的療效分級(jí) 較好： 有效率 50% 一般： 有效率 20%50% 較差： 有效率 20%如胰腺癌 下圖CR為緩解率,化療的適應(yīng)證 1.造血系統(tǒng)惡性疾病 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2.化療效果較好的實(shí)體瘤 皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 睪丸腫瘤、小細(xì)胞肺癌等。 3.實(shí)體瘤手術(shù)切除或局部放療后的鞏固治療。 4.局部晚期的卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸

7、部癌和乳腺癌，可先 化療，以后爭(zhēng)取手術(shù)。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高 治愈機(jī)會(huì)。 5.實(shí)體瘤已有廣泛播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)切除或放療者。 6.實(shí)體瘤手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)或播散者。 7.癌性積液，通過腔內(nèi)注射化療藥物，常使積液控制或消失。 8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉(zhuǎn)移致顱內(nèi)壓增 高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進(jìn)行手術(shù)或放療。,抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和分類,目前常用的抗腫瘤藥近百種 傳統(tǒng)分類：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、 激素、雜類 新 分 類：干擾核酸合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物 直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 改變機(jī)體激素平衡，從而抑制腫瘤的

8、藥物近年來新進(jìn)展：?jiǎn)慰寺】贵w 分子靶點(diǎn)藥物,一、干擾核酸合成的藥物 在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，屬于抗代謝物 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑（抗葉酸制劑）：甲氨喋呤（MTX）等 2. 胸苷酸合成酶抑制劑：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶 （FT-207）、優(yōu)福啶（UFT）等 3. 嘌呤核苷酸互變抑制劑（抗嘌呤制劑）：巰嘌呤（6-MP）、 6-硫嘌呤（6-TG） 4. 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（HU） 5. DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-C）等,二、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物 1. 影響微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體 形成，使細(xì)胞停止于分裂中期：VCR、VLB、 VP

9、-16、秋水仙堿和紫杉類 2. 干擾核蛋白體功能阻止蛋白質(zhì)合成：三尖杉 酯堿 3. 影響氨基酸供應(yīng)阻止蛋白質(zhì)合成：L-門冬酰 胺酶,三、直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 1. 烷化劑：氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、 噻替哌 2. 破壞DNA的金屬化合物：順鉑（CDDP） 3. DNA嵌入劑：多為抗生素，如柔紅霉素、阿霉素、 表阿霉素、米托蒽醌、放線菌素D 4. 破壞DNA的抗生素：絲裂霉素（MMC）、 博萊霉素（BLM）、平安霉素 5. 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿類,四、改變機(jī)體激素平衡從而抑制腫瘤的藥物 1. 通過激素治療和內(nèi)分泌腺如卵巢、腦垂體、腎上腺的切除已少用，使腫瘤縮?。?/p>

10、 乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、 甲狀腺癌和部分卵巢癌 2. 通過競(jìng)爭(zhēng)腫瘤表面的受體而干擾激素對(duì)腫瘤的刺激 三苯氧胺 雌激素受體乳腺癌 抗雄激素藥物 雄激素受體前列腺癌 腎上腺皮質(zhì)激素影響脂肪代謝淋巴細(xì)胞溶解 急性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤,單克隆抗體和分子靶點(diǎn)藥物,單克隆抗體 抗CD20單抗：美羅華 抗HER2單抗：Herceptin 同位素標(biāo)記的單克隆抗體 似放療 131I標(biāo)記抗CD20單抗：Bexxar 90Y標(biāo)記抗CD20單抗:Zelvalin 臨床實(shí)驗(yàn)期 但半衰期短 分子靶點(diǎn)藥物 EGFR酪氨酸激酶抑制劑：STI-571、Iressa,腫瘤內(nèi)科的幾個(gè)重要概念,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) 增殖周期 靜

11、止期（G0） 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：對(duì)干擾核酸合成的藥物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有絲分裂（M）：對(duì)長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿類、 鬼臼堿類敏感 所有作用于DNA的藥物對(duì)整個(gè)周期中的細(xì)胞均有殺傷作用,抗腫瘤藥物的分類 細(xì)胞周期特異性藥物（CCSC） 只作用于細(xì)胞周期某一時(shí)相的藥物 細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSC） 作用于細(xì)胞周期所有時(shí)相的藥物,CCNSC 和CCSC 的區(qū)別,腫瘤細(xì)胞數(shù)量腫瘤負(fù)荷的概念 化療的效果與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量成反比 一定劑量的有效藥物殺傷一定比例的腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞數(shù)量低時(shí)盡早開始化療 手術(shù)、放療減瘤后可為化療創(chuàng)造條件 化療后配合應(yīng)用0級(jí)動(dòng)力學(xué)（

12、一定劑量殺滅一 定數(shù)量）的免疫治療提高療效,腫瘤病人開始治療時(shí)細(xì)胞數(shù)量約101012； 使細(xì)胞數(shù)量減少23個(gè)數(shù)量級(jí)，即達(dá)完全緩解。 完全緩解時(shí)殘存的腫瘤細(xì)胞仍可達(dá)10810； 這些亞臨床腫瘤是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。 誘導(dǎo)化療階段完全緩解只是取得根治的第一步。 強(qiáng)化治療可能使殘存細(xì)胞降低到106以下，機(jī) 體免疫最好做免疫治療和生物治療可能消滅的數(shù)量； 正在尋找能促進(jìn)、加強(qiáng)免疫的方法，使更多病人得到根治。,根治的概念在探討 白血病和惡性淋巴瘤治療的治療模式 誘導(dǎo)緩解強(qiáng)化治療鞏固治療 正被逐漸用于實(shí)體瘤，如小細(xì)胞肺癌 強(qiáng)化治療 可用放療/手術(shù) 序貫化療更合理 清除殘存腫瘤細(xì)胞 睪丸腫瘤或小細(xì)胞肺癌化療后

13、再手術(shù)清除耐藥細(xì)胞,聯(lián)合化療方案組成的原則,兩種以上作用機(jī)制不同的藥物組成 周期非特異性藥物和作用于不同時(shí)相的周期特異性藥物配合對(duì)一堆細(xì)胞 各藥的毒性毒副反應(yīng)不相重復(fù)如神經(jīng)毒性 一般34個(gè)藥物最好不是越多越好,劑量強(qiáng)度（Dose Intensity, DI） 某些腫瘤的療效與單位時(shí)間內(nèi)的化療效量相關(guān)，以每周每平方米體表面積的給藥劑量計(jì)算（mgm2w1），而不計(jì)較給藥途徑。相對(duì)劑量強(qiáng)度是實(shí)際給藥的DI與標(biāo)準(zhǔn)DI之比。劑量小等于培養(yǎng)耐藥，大等于增加毒性,劑量強(qiáng)度的應(yīng)用 DI的基礎(chǔ)：劑量效應(yīng)曲線為線性關(guān)系 劑量越高，療效越大 必須是敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、 小細(xì)胞肺癌 DI是高劑量化療的

14、基礎(chǔ) 不敏感腫瘤DI與療效無線性關(guān)系: 軟組織肉瘤、 大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、 黑色素瘤,給藥途徑和方法（一） 1. 給藥途徑：提高局部藥物濃度、口服肌肉皮下生物利用度和療效 2. 給藥方法：CCNSC 靜脈和動(dòng)脈內(nèi)一次推注 CCSC 緩慢滴注、肌注或口服 3. 間斷和序貫：間斷大劑量給藥最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞， 機(jī)體正常組織得到充分恢復(fù) 小劑量每日一次或隔日給藥的方法已被拋 棄，但對(duì)CCSC治療白血病小劑量給藥好序貫應(yīng)用 合理，CCNSC可使G0期進(jìn)入增殖期，再用CCSC,給藥途徑和方法（二） 4. 治療周期長(zhǎng)短的設(shè)計(jì)可持續(xù)治療 至少應(yīng)包括幾個(gè)細(xì)胞增殖周期 增殖周期時(shí)間短的腫瘤和一些增殖腫瘤相對(duì)

15、較短 的腫瘤，在68周內(nèi)給藥34次比較合理，在 一個(gè)增殖周期內(nèi)給藥23次療效明顯 5. 治療的時(shí)限、 實(shí)體瘤的治療模式：誘導(dǎo)緩解清除殘存鞏固 治療，沒有復(fù)發(fā)不做維持治療,藥物合用Interaction 有些抗腫瘤藥物的效果受其它類藥物的影響 CTX：之前給予苯巴比妥 降低療效 之前給予氫化可的松 提高療效 Herceptin 與ADM 合用：提高乳腺癌療效， 加重心臟毒性,給藥個(gè)體化 病人的機(jī)體狀況不同及腫瘤的不均一性，個(gè)別對(duì)待成為臨床治療的基本原則之一。醫(yī)生的體會(huì),耐 藥,天然性耐藥 獲得性耐藥 多藥耐藥,克服耐藥的方法 1.抑制p-gp泵出作用的藥物：異搏定、利血平、酚噻嗪 2.TNF、免

16、疫毒素、抗p-gp抗體等 3.交替應(yīng)用互不交叉耐藥的化療方案 4.最大限度消除巨大腫塊，降低負(fù)荷是腫瘤治療的原則 5.新作用機(jī)制的藥物,克服耐藥的方法 與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑并用或序貫應(yīng)用 與單克隆抗體治療聯(lián)合應(yīng)用： 美羅華、 Herceptin,化療時(shí)的注意事項(xiàng)保持療效治療周期越少越好毒副反應(yīng)越少越好 1.治療前明確病理或細(xì)胞學(xué)診斷（等待） ， 一般不做診斷性化療或安慰性化療 2.主要臟器功能正?；熐傲私獠∪说娜砬闆r 腎功能損傷不可逆 3.化療前要有詳細(xì)的治療計(jì)劃 4.長(zhǎng)期隨訪 5. 療中觀察毒副反應(yīng)，根據(jù)病人情況及時(shí)調(diào)整劑量或停藥,化療的護(hù)理 1. 防止組織壞死和栓塞性靜脈炎 2. 減輕胃腸

17、道反應(yīng) 3. 預(yù)防感染、出血 4. 注意粘膜、皮膚反應(yīng) 5. 防止腎損傷,腫瘤綜合治療的原則和實(shí)踐,腫瘤綜合治療的定義 根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活質(zhì)量。治療計(jì)劃,腫瘤內(nèi)科在綜合治療中的地位 1、術(shù)后應(yīng)用消滅可能的微小轉(zhuǎn)移，提高外科治愈率。 輔助化療（adjuvant chemotherapy） 2、術(shù)前化療可降低腫瘤負(fù)荷和及早控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy） 3、不能手術(shù)或不宜手術(shù)的病人，在化療后變?yōu)榭梢允?術(shù)。對(duì)于不能完全切除的病人

18、，對(duì)殘余腫瘤進(jìn)行化療 或 放療 4、不宜外科治療如多發(fā)或廣泛播散的病人，以內(nèi)科治療 為主。,臨床腫瘤醫(yī)生的責(zé)任 如何掌握和安排各種有效的治療手段，提高療效，治愈更多的病人。 “合理、有計(jì)劃地”就是要事先多商量，充分估計(jì)病人最大危險(xiǎn)是局部復(fù)發(fā)還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最大限度地做到合理安排。,外科治療的局限性 1. 某些局限性腫瘤，單一手術(shù)即可治愈 2. 很多病人單靠手術(shù)不能防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 3. 有些腫瘤即使使用了超根治，也不可能 取得根治性效果 4. 如果手術(shù)合并化療/放療，即使姑息性 手術(shù)，也能使很多病人取得較好效果。,放療的局限性 放療已能根治很多腫瘤 配合其它療法可以提高療效,化療的局限性 在多數(shù)腫瘤仍是姑息性治療， 某些腫瘤已可根治 對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性抑制作用 不強(qiáng) 全身毒性較大,中醫(yī)的位置 調(diào)整機(jī)體抗病能力，減輕其它 治療的副作用 對(duì)腫瘤的局部控制作用較差,綜合治療的