1、1,有機立體化學,Organic Stereochemistry,羅時瑋,2,第一章 緒 論,一. 立體結(jié)構(gòu)在有機化學研究中的重要性,1.生物活性分子的立體異構(gòu)與藥性,1.1 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其生理活性,1.2 合成藥物結(jié)構(gòu)與活性,3,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964),竹外桃花三兩枝， 春江水暖鴨先知。 蔞蒿滿地蘆芽短， 正是河豚欲上時。 蘇東坡,河豚毒素在醫(yī)療上用于治療癌癥、鎮(zhèn)痛、止喘、鎮(zhèn)痙、止癢，對痢疾桿菌、傷寒桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、霍亂弧菌均有抑制作用，可以防治流感。國際市場上，結(jié)晶純河豚毒素高達17萬美元/克。,蠑

2、螈,4,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,Tetrahedron, 42, 89 (1986),十幾種立體異構(gòu)體中活性最高者,植物黃花蒿 中的抗瘧有效成分 青蒿素,青蒿素,5,青蒿素,蒿甲醚,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,6,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993).,Epibatidine,呃瓜多爾三色蛙,毒液成份 鎮(zhèn)痛作用是嗎啡 的200-500倍,7,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,紫杉（紅豆杉 ）,8,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,辛伐他汀,Synthesis, 1014(1995),真菌提取物, 降血脂，降膽固醇，預防和

3、治療冠心病、動脈粥樣硬化 28億$/年售最暢銷2/25,Simvastatin,真菌,9,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,具有抗癌、散結(jié)、破血化瘀等功效，用于多種腫瘤胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治療、康復。,10,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,Epothilones A-F,埃坡霉素,能強烈抑制乳腺癌、直腸癌等細胞株 ,其抗癌機制紫杉醇 (taxol)相類似,把該產(chǎn)物歸為抗腫瘤抗生素之行列也是可行的。它干擾癌細胞分裂繁衍 ,具有廣譜抗癌效果 ,并有良好的水溶性 ,對那些耐紫杉醇的癌細胞具有高的活性 。,黏細菌、黏球菌纖維堆囊菌,(HOCH2 ),11,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,含71個手性中心,?？舅?Pal

4、ytoxin,具有抗癌、溶血等多種生物活性,12,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,actinomycete,放射菌,紅霉素,Erythromycin,13,美登素,Maytansine,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,美登素對各種腫瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和體外鼻咽癌等均有顯著療效。,密花美登木,14,FK506(免疫活性化物）,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性,Tacrolimus (also FK-506 or Fujimycin ）,具有十分強大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用約是環(huán)孢素A的10-100倍。 1989年首次將其應用于臨床肝臟移植后，F(xiàn)K506已廣泛的應用于肝臟、胰

5、腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。,由筑波鏈霉菌，通過酦酵、純化分離出的有效成分！,15,（1）對映體藥效差別大,合成藥物,JACS, 100, 5833(1988),Ar 藥效,S/R=36,S/R=29,Naproxen,Ibuprofen,16,合成藥物,（2）對映體藥效相反,Ann. Rev. Pharmacol. Toxical, 21, 83(1981),巴比妥酸鹽,S () 催眠鎮(zhèn)痛,R (+) 興奮劑，引起驚厥和痙攣,17,(3) 對映體之一有嚴重毒副作用,合成藥物,鎮(zhèn)靜劑（孕婦用）,R和S都有效,S-有嚴重胎毒性致畸性,（2萬多嬰兒畸形）,Thalidomide(反應停）

6、,Drug Res, 29, 1640 (1979),18,（4）對映體之間藥理作用不同,合成藥物,S-治療心臟病,R-男性避孕藥,Propanolol (S-心得安）,Chem. in britain, 847 (1988),19,（5）兩種對映體協(xié)同作用,合成藥物,混合使用，可避免血中尿酸過高引起心血管病、腎臟病、風濕疼痛等疾病。,Indacrynic Acid,(+) 利尿,() 促進尿酸排泄,20,二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別,Paclobutrazol,(2R,3R)-殺菌劑,(2S,3S)-植物生長調(diào)節(jié)劑,21,二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別,Sucato

7、l (甲蟲聚集信息素）,JCS, Perkin Trans.1. 69 ( 1982 ),100%S-無活性,65%S+35%R,活性最大,22,二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別,Sciense, 172, 1043 ( 1971 ),23,1、 旋光高聚物,三、材料科學與立體化學,開環(huán)聚合,polymer,除了高m.p.外，特殊的光，電，機械性能.,24,2. 液晶（liquid crystal，LC）,三、材料科學與立體化學,光信號的記錄、儲存、顯示,巨大用途,R-異構(gòu)體液晶 25400$/Kg,25,3. 非線性光學材料 (nonlinear optical material,

8、 NLO),三、材料科學與立體化學,激光器、倍頻器件、激光唱盤、彩色打印、大型計算機光開關(guān)、紅外成像、纖維光學 范圍廣闊的高技術(shù)領(lǐng)域都有重要應用。,福建物構(gòu)所陳創(chuàng)天等研發(fā)的偏硼酸鹽（BBO）晶體 1000$/cm3,介質(zhì)極化率P與場強的關(guān)系可寫成 :,P1E2E23E3,非線性效應是 E 項及更高冪次項起作用的結(jié)果。,26,倍頻器件要求高的SHG(Second Harmonic Generation),高極性分子（低的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移能）,大的共扼體系，一端有強吸電子基，另一端有強給電子基 ! D-A 模型,例如,非線性光學材料,27,分子極性高還不能保證生成的晶體SHG高（反平行排列）,二階電

9、磁化率 0,統(tǒng)計平均：僅29%有機晶體非中心對稱,100%非中心對稱（高SHG),非線性光學材料,28,例如,非線性光學材料,G,29,四、生命科學與立體化學,為什么取 L 氨基酸, 而不是D ?！,構(gòu)成生物機體的三種重要成份都與手性密切相關(guān)！,30,酶 激素 維生素,生命科學與立體化學,31,1984: 美國FDA審批手性新藥要求：,對映體分開，分別進行藥效、毒性、代謝等試驗，然后決定是以單一對映體上市或dl-體。,1994: 33種批準上市的新藥中，21種是手性藥,生命科學與立體化學,32,生命科學與立體化學,87-96: 國家自然科學基金重大項目5項手性藥物 的化學與生物學研究 （ 50

10、0萬元 ） 其余項目共720萬元,33,二、立體化學基礎(chǔ)知識,1、立體異構(gòu)體分類中的一些定義,Achiral 分子與它的映象可以重合,Chiral 分子與它的映象不能重合,Composition 一種由物質(zhì)的分子式規(guī)定的性質(zhì),例如 ：C6H12O6,Constitution (構(gòu)造) 指分子內(nèi)所有原子的排列順序，但不包括原子或基團在空間的取向,Structure（結(jié)構(gòu))分子內(nèi)所有原子的完整排列方式。不但包括連接方式，而且還包括他們在空間的取向.,34,isomers,立體異構(gòu)體分類,35,conformers,構(gòu)象異構(gòu)體,兩個不同的空間相對位置關(guān)系，其差別僅在于繞一個或幾個單鍵旋轉(zhuǎn)，瞬間處于不同能量極低點的形象（被一個KT能壘分開。分子常溫下的熱運動的動能即可克服）,構(gòu)型異構(gòu)體,只有通過化學鍵的斷裂才能互變的異構(gòu)體,configuration isomers,立體異構(gòu)體分類,36,2、含手型軸分子的絕對構(gòu)型,R（P）,S（M）,37,思考題：判斷下列化合物的絕對構(gòu)型,含手型軸分子的絕對構(gòu)型,A: X = H,B: X = Br,38,3、前手性（氫,基團,面）的構(gòu)型判定,前手性氫（對映異構(gòu)關(guān)系）構(gòu)型判定,對映異構(gòu)關(guān)系,39,前手性基團構(gòu)型判定,對映異構(gòu)關(guān)系,40,前手性基團構(gòu)型判定, 非對映異構(gòu)關(guān)系的前手性基團對手性或非手性試