1、第38章 內(nèi)酰胺類抗生素,藥物:含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素 青霉素類，頭孢菌素類、 硫霉素類、頭霉素類、 單環(huán)內(nèi)酰胺類,細(xì)胞壁,外膜,糖 肽,細(xì)胞膜,膜間隙,G+ G-,細(xì)胞壁的形成1,NAG,UDP,UDP,NAM,Cycloserine(環(huán)絲氨酸) 抑制 D-丙氨酸與D-丙氨酸聚合,NAG（N-乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamine,NAM（ N-乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid,D- 丙,D- 丙,L- 丙氨酸,L- 賴氨酸,D- 谷氨酸,在細(xì)胞膜脂質(zhì)上合成新的粘肽,NAG,NAM,P,P,C55 lipid,Bacitracin 桿菌肽抑制磷脂的去磷酸化

2、作用，組織細(xì)胞壁的合成,L- lysine,細(xì)胞壁的形成2,L- lysine,D- ala,細(xì)胞壁的形成3,葡萄球菌,給藥后的葡萄球菌,-內(nèi)酰胺類抗生素,系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素， 臨床最為常用的藥物是： 青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為 6-氨基青霉 烷酸 頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為 7-氨基頭孢烷酸。,內(nèi)酰胺環(huán),1.特點(diǎn)： 1抗菌譜廣； 2.抗菌活性高 3.毒性低； 4.療效好。,2.抗菌機(jī)理,（1） 通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫

3、脹、破裂、死亡； (2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。,3.作用的靶位：PBPS (penicillin binding proteins),不同菌種PBPS的數(shù)量不同，大腸桿菌有7種， 其中PBP1 、PBP2 、PBP3與其生長(zhǎng)繁殖有關(guān)，是本類藥作用的靶位 (2) 激活自溶酶活性,4.影響藥物抗菌作用的因素,細(xì)菌種類 抗菌藥種類與特性 藥物穿透細(xì)菌細(xì)胞膜及外膜的能力 對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 對(duì)作用靶位PBPS的親和力,根據(jù) 通過第一道屏障的易難度； 對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性； 與靶位的親和力不同； 可將藥物的抗菌作用分類,1類：窄譜：青霉素，青霉素V G細(xì)菌胞壁粘肽層：能透過，有效; G細(xì)菌糖蛋白磷

4、脂外膜:不能透過;無效 2類：廣譜:廣譜青霉素、頭孢菌素，亞胺培南 能透過G細(xì)菌粘肽層（適量） 易透過G細(xì)菌外膜透 3類：不耐酶：青霉素G細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素酶把它滅活，耐藥,5.藥物分類：,4類：耐酶：異噁唑青霉素、一、二代頭孢菌素，亞胺培南耐G細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素酶 5類：藥物抗菌活性視胞膜間隙中內(nèi)酰胺酶的多少而定。 少量：有效；大量：被破壞，無效。 羧芐青霉素、酰脲類青霉素、一、二代頭孢菌素 6類：對(duì)大量?jī)?nèi)酰胺酶仍穩(wěn)定：三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南，但對(duì)PBPS的改變，無效。,6.細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥的機(jī)制,細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶,水解-內(nèi)酰胺環(huán)而使青霉素滅活 細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶與青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合為

5、無活性復(fù)合物 靶位變化:青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)對(duì)-內(nèi)酰胺類結(jié)合減少或產(chǎn)生新的PBPS,可使青霉素活性喪失 藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)減少,二、青霉素類,一)、抗菌譜： G球菌：溶血鏈球菌，草綠色鏈 球菌，肺炎雙球菌 桿菌：白喉?xiàng)U菌，破傷風(fēng)桿菌 產(chǎn)氣夾膜桿菌，炭疽桿菌 G球菌：腦膜炎球菌，淋球菌： 桿菌：百日咳 耐藥性：1.金葡菌：90 2.淋球菌：多見,二)、青霉素的發(fā)現(xiàn),三) 青霉素結(jié)構(gòu),首選：溶血鏈球菌A組 、B組感染草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流腦、梅毒、鉤瑞螺旋體病，回歸熱 常用：大葉性肺炎、 破傷風(fēng)，白喉（與抗毒素合用） 鉤端螺旋體、梅毒,四）適應(yīng)癥：,五）體內(nèi)過程,po：無

6、效 im：吸收快而完全，30 min達(dá)血藥濃度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布于細(xì)胞外液、關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液,脂溶性低，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、房水、腦脊液較少。以原形從腎小管分泌（90）及腎小球?yàn)V過（10）而消除 長(zhǎng)效制劑：緩慢吸收，作用持久 普魯卡因青霉素：40萬U，維持 24 h； 芐星青霉素，120萬U，維持15天,六）不良反應(yīng),1.過敏： 過敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解產(chǎn)物；青霉素、6APA高分子聚合物 表現(xiàn)： 輕：皮疹藥熱，血管神經(jīng)性水腫 重：過敏性休克。發(fā)生率1/6萬 死亡率10,青霉素過敏的原因,蛋白頼胺?；?異構(gòu)化,D-青酶烯酸,水解與結(jié)構(gòu)重

7、組,與蛋白結(jié)合形成半抗原,七）預(yù)防：,1.詢問過敏史； 2.皮試； 3.注射后觀察30 min； 4.準(zhǔn)備搶救藥品及器材。 治療： 首選：im 0.1%腎上腺素（0.51 ml im： 5.局部疼痛,1.即使同一藥廠生產(chǎn)，更改批號(hào) 后需要重新皮試2.停藥3天后應(yīng)該重新皮試3.不同藥廠生產(chǎn)，應(yīng)該重新皮試4.空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)該注意低 血糖反應(yīng),對(duì)PG的評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)： 1. 對(duì)不少感染療效好，甚至首選 2. 毒性小 缺點(diǎn)： 1.對(duì)G桿菌無效； 2.耐藥金葡菌達(dá)90； 3. po無效； 4.可引起過敏反應(yīng),二 半合成青霉素,1.耐酸青霉素：青霉素V(可口 服 ，吸收不好) 2.耐酶青霉素 雙氯西林(d

8、icloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin),(苯唑西林oxacillin) 特點(diǎn)： （1）耐酶；（2）耐酸； （3）對(duì)G桿菌無效。 適應(yīng)癥：耐藥金葡菌感染,2.耐酶青霉素,3.廣譜青霉素,阿莫西林、氨芐西林等 特點(diǎn)： （1）廣譜（2）耐酸但不耐酶 適應(yīng)癥： 主要用于G桿菌感染（綠膿桿菌除外），嚴(yán)重者應(yīng)與氨基甙類合用（對(duì)傷寒、副傷寒療效與氯霉素相似，復(fù)發(fā)少）。 注意：耐氨芐西林的大腸桿菌達(dá)60。,4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素,哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、 芙芐西林

9、(furbenicillin) 羧芐西林(carbenicillin) 特點(diǎn)： （1）廣譜 （2）對(duì)綠膿桿菌有效 （3）不耐酸 （4）不耐酶,1綠膿桿菌感染 2嚴(yán)重G菌感染,適應(yīng)癥：,頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng) 2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低,三、頭孢菌素(cephalosporins),第一代：頭孢噻吩、頭孢氨芐、 頭孢唑啉、 第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多 第三代：頭孢他定、頭孢曲松、 頭孢噻肟、頭孢唑酮,頭孢菌素結(jié)構(gòu),一)、體內(nèi)

10、過程：,多數(shù)藥物要im、iv，少數(shù)藥物可 po（頭孢氨芐，頭孢克羅等） im，分布廣泛 第三代藥物在前列腺、腦脊液、房水的濃度能達(dá)到有效濃度 t1/2短:0.52 h，但頭孢曲松t1/2為8 h,抗菌作用,抗菌譜： 1. 第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)， 對(duì)G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱 或無效； 2. 第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作用弱,臨床應(yīng)用,第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染 第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染,二)、

11、不良反應(yīng)：,過敏：偶見過敏性休克，510與青霉素有交叉過敏反應(yīng) 腎毒性：頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢氨芐在大劑量時(shí)可能損害近曲小管， 靜脈炎：iv時(shí)發(fā)生,頭孢菌素類藥物比較表,第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染第2代：G-桿菌感染，敗血癥等 第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。,三)、頭孢菌素類應(yīng)用,四、非典型內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類（頭孢西?。┨攸c(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二 代頭孢 菌類似，G+菌作用第1代頭孢。 對(duì)厭O2菌（包括脆弱，擬桿菌） 有效，綠膿桿菌無效。2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用： 盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2 菌混合感染。,硫霉素類,亞胺培南（imipenem） 制劑：泰寧 （Tienam） 內(nèi)含：亞胺培南：西司他丁鈉抑制腎臟脫氫肽酶，使亞胺培南不被破壞,特點(diǎn)：,抗菌譜廣：多數(shù)G、G的需氧菌、厭氧菌。包括耐藥金葡菌、綠膿桿菌 抗菌力強(qiáng) 耐藥性少：與其他藥無交叉耐藥性 高效，粒細(xì)胞缺乏病合并感染患者往往有效。 不良反