1、臨床試驗 第三方稽查的要點,蔡緒柳 電話郵箱：,北京經緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司,監(jiān)查員的職責： 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范第四十五條:監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規(guī)。 有做到嗎？,用藥后實驗室檢查異常，如尿常規(guī)的血尿、蛋白尿，大便常規(guī)+OB的潛血陽性，肝功的ALT、AST異常升高等，一律判定為異常無臨床意義，這是對受試者權益最大的侵害。 原因：1、醫(yī)生，避免被受試者過多糾纏； 2、監(jiān)查員臨床醫(yī)學知識不夠了解。,病例報告表審核聲明,問題： 主要研究者：簽名后可能不知道臨床試驗的名稱

2、； 監(jiān)查員：簽名時間早于參加工作的時間。 研究者和監(jiān)查員是臨床試驗中最關鍵的兩個角色，如果不重視審核簽名頁，難以保證數據的真實、準確、完整。,兩年前稽查過的一個項目： 某試驗，療程14天，每個編號大包裝有16支藥物，1支/天； 發(fā)藥記錄：發(fā)藥16支，回收2支，實際使用14支。 首次用藥日期：2009年11月2日 末次用藥日期：2009年11月16日,基本所有受試者都是15天用藥14支？！ 與研究者溝通情況 稽查員：請問，您是怎么得知受試者的首次、末次用藥日期的？ 研究者：發(fā)藥的那天為首次用藥日期，他實際使用了14支，那么末次用藥日期就是往后推14天。,數據由推理得來，這是國內臨床試驗普遍存在的

3、問題！ 常見的還有 患者日記卡：絕大部分是試驗完成時根據研究病歷上數據補充填寫，有時是同一個人筆跡。 中藥項目的療前療后癥狀評分： 預統(tǒng)計，根據需要填寫評分。有的涂改，有的換頁，聰明一點的索性在預統(tǒng)計后一次性填寫。,建議： 及早發(fā)現(xiàn)， 如實記錄， 加強培訓， 避免再次發(fā)生,國內臨床試驗組織現(xiàn)狀： 全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)、國家局副局長吳湞在2011年12月6日由衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局共同主辦的“全國藥物臨床試驗質量管理工作會議”指出：“發(fā)展民族醫(yī)藥產業(yè)，鼓勵自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗。這是科學評價創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅實基礎；是提高創(chuàng)新能力，順利實施重大專項的有力保障

4、；是融入國際新藥研發(fā)，實施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。,同時指出：“目前已有333家臨床試驗機構通過了資格認定，208 人具有臨床試驗檢查員資格。但是，我國臨床試驗機構的專業(yè)化專職化研究團隊建設還滯后；設施設備建設投入不足，技術支撐不到位，不能滿足臨床試驗需要；質量管理體系不健全，質量控制與質量保證措施落實不到位；倫理委員會的倫理審查能力不足。特別是在I期臨床試驗方面，對創(chuàng)新藥物參與臨床試驗設計的能力和臨床試驗過程中的風險把控能力較弱，是當前最突出的問題?！?CRO公司人員流動性大，培訓和管理不到位，少數不規(guī)范的CRO公司責任感缺失，以追求低成本和短期利益為中心，使GCP流于形式。 醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)實

5、力弱，投入不足，急于求成，缺乏專業(yè)的臨床試驗團隊，更缺少合格的質控稽查人才。,風險： 新藥研發(fā)投入大、周期長、風險高，臨床試驗獲取的安全性和療效性數據不僅關系到醫(yī)藥企業(yè)的投資風險和應用前景，更關系到整個人類社會的健康。 因為沒有進行真實全面的臨床研究，沙利度胺事件（又稱反應停事件，“海豹胎”事件）給人類社會造成了巨大災難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓。而在進行了真實全面的臨床研究后，沙利度胺分別于1998年和2006年通過了美國FDA審查，應用于治療麻風結節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮了真正的藥用價值。,反應停至嬰兒畸形,1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包

6、括我國臺灣省)共報告了海豹胎1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應停的銷售量呈正相關，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。,解決途徑： 第三方稽查公司擁有專業(yè)的稽查和培訓團隊，建立了一整套臨床試驗稽查和培訓的全面的標準操作規(guī)程。通過項目稽查、提供咨詢和培訓，確保參與臨床試驗的各個機構都能按照GCP（或ICH-GCP）、標準操作規(guī)程（SOP）和相關法規(guī)要求實施臨床試驗。,在國內臨床試驗質量普遍堪憂的今天，獨立的第三方稽查代理公司的出現(xiàn)具有重大意義。 1、稽查公司的專業(yè)團隊可彌補臨床試驗機構的不完善； 2、稽查公司

7、的獨立性可以監(jiān)督CRO公司的臨床試驗質量； 3、稽查公司的專業(yè)團隊可以為醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)的技術咨詢服務。,稽查的最佳時間點： 臨床試驗入組20%病例（及早發(fā)現(xiàn)問題，通過加強培訓，避免問題再次發(fā)生）； 最后一例受試者出組（在收表前發(fā)現(xiàn)問題，避免過多的統(tǒng)計學答疑）； 總結報告生成后，臨床總結會之前（總結報告、統(tǒng)計分析報告與原始資料的數據不一致是常見問題）。,被稽查研究中心的選擇： 1、組長單位； 2、入組最快的研究中心； 3、入組最多的研究中心； 4、脫落率最高的研究中心。,第三方稽查與國家現(xiàn)場核查的區(qū)別： 1、稽查關注的是試驗的成功完成； 2、稽查報告，是臨床試驗中存在問題的細節(jié)說明和原因分析，

8、國家現(xiàn)場核查提供結論； 3、第三方稽查的標準遠比國家現(xiàn)場核查嚴格，需要認真審核臨床試驗的每一本資料和每一個環(huán)節(jié)。,稽查報告將發(fā)現(xiàn)的問題分為緊急問題、重要問題和一般問題。緊急問題：包括一致性問題、真實性問題，國家現(xiàn)場核查一律判定為“不通過”；重要問題：包括倫理問題、資質問題、邏輯性問題、隨機問題、訪視超窗問題、數據庫統(tǒng)計錯誤問題、數據記錄與計算標準不統(tǒng)一問題、異常數據臨床意義判定及隨訪問題、主觀指標評測不一致問題、藥物發(fā)放管理不當問題、研究中心間調藥不規(guī)范問題、不良事件報告與記錄不合格問題、合并用藥記錄不全面問題及不符合入選標準問題等；一般問題：填寫不規(guī)范、修改不規(guī)范、簽名不規(guī)范等。,方向： 2011年9月23日，SFDA舉辦了“第一期臨床試驗稽查培訓班”，80位從事臨床試驗質量控制的學員取得了稽查資格證書。 2011年12月7日，溫總理主持召開國務院常務會議討論通過國家藥品安全規(guī)劃（20112015年），明確要求“強化藥品和醫(yī)療器械全過程質量管理。完善藥品研制規(guī)范，促進與國際接軌。提高臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督檢查覆蓋率”。,名詞 ARO 英文全稱 Academic Research Organization CRO以商業(yè)利益為出發(fā)點，ARO以疾病和社會利