1、第十章 性激素和腎上腺皮質(zhì)激素 （ Sex Hormones and Adrenocorticoids ）,第一節(jié) 概述,甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。 甾體激素，是在研究哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有重要的醫(yī)藥價值。 -在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對機體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。,發(fā)展歷程,30年代，起步階段，從腺體中獲得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睪酮（1935年）、皮質(zhì)酮（1939年）等純品。 之后闡明了其化學結(jié)構(gòu)。 40至50年代，研究高潮。,結(jié)構(gòu)、立體化學和分類,5 系 5 系,反式-反型-反式-反型-反式,順式-反型-反式

2、-反型-反式,5 -系構(gòu)象式,5 -系構(gòu)象式,甾類藥物的基本母核,甾體藥物的分類 雄性激素 雌性激素 孕激素,性激素,鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素,17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮,甾類藥物的命名,孕甾-4-烯-3，20-二酮,17-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯,19-去甲基-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,17，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯,雌二醇,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,第二節(jié) 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）,概述 雄性激素具有雄性活性

3、和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促進蛋白質(zhì)合成。 內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。 1889年，服用睪丸提取物后精力充沛，工作效率提高。 1935年，David從公牛睪丸中分離得到睪酮，1噸公牛睪丸只得到270mg睪酮。,睪酮,睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。 怎樣改進？,睪酮的結(jié)構(gòu)修飾,一、酯化,1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，長效,二、 17-烴基的引入,結(jié)論：甲基睪丸素可以口服 原因：改變17 -羥基的性質(zhì) 仲醇 叔醇,蛋白同化作用，指可以促進蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達，同時促進鈣、磷的吸

4、收，促進骨細胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。 睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強的雄激素活性，不是理想的同化激素。,蛋白同化激素,1、2-取代甲基睪酮類,羥甲烯龍 同化活性：3倍 雄激素活性：1/2,司坦唑醇 同化活性：30倍,2、19-去甲基睪丸素類,苯丙酸諾龍 肌注同化激素,諾乙雄龍,乙烯雌醇,雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）,1、抗雄激素（與DHT競爭雄激素受體）,環(huán)丙孕酮,奧生多龍,2、雄激素生物合成抑制劑（ 5-還原酶抑制劑）,通過對酶的抑制，降低或阻斷DHT的來源,二氫睪丸素,美曲孕酮,非那雄胺,雄性激素的構(gòu)效關系,5-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類骨架是必須的。 17-羥基

5、對雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。 3-酮和3-OH的引入能增強雄激素活性。 2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。,第三節(jié) 雌性激素 （Estrogens）,雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的 30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3。,16羥化酶,16羥化酶,雌二醇口服無效。 原因是被腸道的微生物降解，雖然在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。,結(jié)構(gòu)改造目標,雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，1081010mol/L濃度下就有生理作用

6、化學結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的結(jié)構(gòu)改造,1、酯化(成為前藥，長效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚 長效口服雌激素,己烯雌酚（反式）,非甾雌激素： Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團（-OH，2等）之間的距離應在0.855nm，而分子寬度應為0.388nm。,雌激素拮抗劑（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）,阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而不能產(chǎn)生強的雌激素作用。 具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素 芳香化酶抑制劑,氯米芬 ：

7、治療不孕癥 他莫昔芬：治療乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素 與雌激素受體呈現(xiàn)強且持久的結(jié)合， 產(chǎn)生抗雌激素-受體復合物。,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 一些藥物能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。,雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體，激動骨雌激素受體，用于治療骨質(zhì)疏松癥。,雄烯二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制劑,雌酮,雌二醇,芳香化酶抑制劑,雄烯二酮衍生物,三唑衍生物,來曲唑,雌性激素的構(gòu)效關系,雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基， 17-羥基是必須的，且保持一定距離 甾類母核不是必須的,第四節(jié) 孕激素及甾類避孕藥 （Progestins and Ste

8、roitic Affecting Fertility）,天然來源的孕激素是由黃體合成和分泌。,黃體酮、孕酮,孕激素和雌激素共同維持女性生殖周期和女性生理特征。 目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕藥。也用在雌激素替補治療中，減少副作用。,黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。 如何解決？,孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關系 （一）黃體酮的衍生物,無孕激素活性,1、C17 -OH酯化（長效）,17-乙酰氧基黃體酮 己酸羥孕酮 （有一定口服活性） （臨床用注射給藥，長效）,2、C 6 取代（代謝障礙化，可以口服）,醋酸甲羥孕酮 醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,（二）17-孕甾化合物,

9、妊娠素,為了尋找口服雄激素，在睪酮的17位引入乙炔基，所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個有效的口服孕激素。,1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相當或高于黃體酮。,活性：8倍,炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。,炔諾酮,炔諾孕酮,活性是炔諾酮的510倍。最早實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾類激素。,抗孕激素：與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物。,米非司酮（Ru-486）,20世紀80年代由法國羅氏公司（Roussel-Uclaf）開發(fā) (米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率),避孕藥物,甾體避孕藥的

10、主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 用于婦女 臨床上長期使用，安全、有效,第五節(jié) 腎上腺皮質(zhì)激素 （Adrenocorticoids）,概況和發(fā)展,腎上腺皮質(zhì)所分泌。 1855年發(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)的生理學重要性。 激素分泌減少：虛弱、低血壓、精神壓抑。 激素分泌過多：柯興氏病。 1927腎上腺提取物,主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)特點,氫化可的松,可的松,皮質(zhì)酮,去氫皮質(zhì)酮,去氧皮質(zhì)酮,17-OH-去氧皮質(zhì)酮,醛固酮,鹽皮質(zhì)激素：留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水 平衡。 糖皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，有抗炎活性。 治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病，

11、變態(tài)反應性疾病。,氫化可的松,可的松,(11)-11,17,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮,糖皮質(zhì)激素,化學結(jié)構(gòu)改造 提高藥物的選擇性，加強糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用,副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。,酯化：前藥,氫化可的松醋酸酯,氫化可的松琥珀酸鈉 地塞米松磷酸鈉,C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素活性。,氫化潑尼松,潑尼松,A 環(huán)（1位雙鍵引入）,它們抗類風濕和抗變態(tài)活性強于母體,而副作用較低。,6 -甲基氫化潑尼松,6 氟氫化潑尼松,B 環(huán)（6位取代有效，增強抗炎活性）,9 -氟氫化可的松,B 環(huán)（9位F代）,C環(huán),C11-OH是必須的，C11也可以是羰基,醋酸曲安奈德,醋酸膚輕松,D環(huán),1、C16 羥基化,地塞米松 倍他米松,D環(huán),2、C16 甲基的引入 為了穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈,第六節(jié) 甾類藥物的合成,甾類藥物的獲得： 動物臟器提取法-已成為歷史 全合成法-僅限于個別化合物 常用方法： -仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過17步反應得到 -以植物皂甙為原料的半合成法 -全合成法,甾類藥物的合成,醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮的合成,雄性激素的合成,雌激素合成,黃體酮的合成,氫化可的松的合成,醋酸孕甾雙烯醇酮 醋酸去氫