1、布地奈德/福莫特羅治療COPD的快速起效和安全性資料,阿斯利康中國 醫(yī)學科學和醫(yī)學事務(wù)部 蘇榮 2012年3月4日,內(nèi)容,布地奈德/福莫特羅治療COPD的快速起效資料 布地奈德/福莫特羅治療COPD的安全性資料,內(nèi)容,布地奈德/福莫特羅治療COPD的快速起效資料 布地奈德/福莫特羅治療COPD的安全性資料,2受體激動劑分類,吸入型沙丁胺醇 吸入型特布他林,吸入型沙美特羅,吸入型福莫特羅,速效,慢效,長效,短效,口服沙丁胺醇 口服特布他林,支氣管哮喘防治指南2008,2受體激動劑的分類,在哮喘患者中，福莫特羅可以快速起效，與沙丁胺醇相似,Seberov E, Andersson A. Respi

2、r Med 2000;94:607611,在COPD患者中，福莫特羅起效速度同樣與沙丁胺醇相似,Benhamou D, Respir Med. 2001 Oct;95(10):817-21,平均FEV1,時間（分鐘）,沙丁胺醇400g,福莫特羅24g,安慰劑,交叉研究，n=24,FEV1 絕對值的增加， 給藥后5分鐘到3個小時期間福莫特羅24g和沙丁胺醇400g組相似,在COPD患者中，福莫特羅起效速度較沙美特羅更快,Cazzola et al. Clin Drug Investig 2012; 32 (3): 147-155,給藥后5分鐘FEV1增加值： 福莫特羅組vs沙美特羅 p=0.00

3、9,隨機、雙盲、雙模擬、交叉研究，入選中度COPD患者，研究隨機109例患者，108例患者完成研究；患者給與單劑福莫特羅都保9g或者沙美特羅50g或者安慰劑,COPD患者中，布地奈德/福莫特羅快速起效,When data from both studies were combined, the median time to onset of 15% improvement in FEV1 was 5.0, 4.8, and 7.3 min for the budesonide/formoterol pMDI 320/9-mg, budesonide/ formoterol pMDI 160/9

4、-mg, and formoterol DPI groups, respectively.,Celli BR, et al. Respir Med 2011 ;105(8):1176-88.,BUD/FM pMDI 320/9 g (n=101),BUD/FM pMDI 160/9 g (n=102),BUD pMDI 320ug + FM DPI 9ug (n=107),BUD pMDI (n=96),FM DPI (n=104),PBO (n=108),FEV1增加超過15%的患者百分比,Celli BR, et al. Respir Med 2011 ;105(8):1176-88.,C

5、OPD患者中，布地奈德/福莫特羅快速起效,FEV1增加超過15%的患者百分比,將這兩個研究的數(shù)據(jù)匯總分析，中位到FEV1增加15%時間*在布地奈德/福莫特羅320/9 g，布地奈德/福莫特羅160/9 g和福莫特羅DPI組的時間分別為5.0，4.8和7.3分鐘。 （*中位到FEV1增加15%時間：50%的患者在隨機當天給藥后60分鐘內(nèi)FEV1增加超過15%）,COPD患者中，布地奈德/福莫特羅起效速度較沙美特羅/氟替卡松更快,Partridge MR,et al.Ther Adv Respir Dis 2009;3(4):1-11.,交叉研究，n=442,COPD患者中，布地奈德/福莫特羅起效

6、速度較沙美特羅/氟替卡松更快,Partridge MR,et al.Ther Adv Respir Dis 2009;3(4):1-11.,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比晨間給藥后起效更快,布地奈德/福莫特羅 + 噻托溴銨,安慰劑 + 噻托溴銨,用藥后時間(分鐘),*p0.001 布地奈德/福莫特羅 +噻托溴銨 vs 噻托溴銨+安慰劑 PEF和FEV1在家中床旁測定,Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750,晨間 PEF (L/min),162,-1,4,9,14,19,*,*,190,186,182

7、,178,174,170,166,158,154,150,0,-1,4,9,14,19,改變值,0.22,0.18,0.14,0.10,0.06,-0.02,-0.06,-0.10,0.02,0.00,-1,4,9,14,19,改變值,22,18,14,10,6,2,-2,-6,0,-1,4,9,14,19,晨間 FEV1 (L),*,*,1.30,1.26,1.22,1.18,1.14,1.10,1.06,1.02,0.98,0.94,0.00,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨和單用噻托溴銨相比給藥后5分鐘和15分鐘FEV1改善更顯著,研究周,晨間平均FEV1 (mL)變化值 布地奈德/福莫特

8、羅 + 噻托溴銨 vs 安慰劑 + 噻托溴銨,250,200,150,100,50,0,1,12,A) 家中測定,1,12,250,200,150,100,50,0,FEV1 (mL)平均變化值, 布地奈德/福莫特羅 + 噻托溴銨 vs 安慰劑 + 噻托溴銨,B) 臨床測定,*,*,*,*,*,*,*,*,用藥后5分鐘,用藥后15分鐘,用藥后 60分鐘,*p0.001 布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨vis 安慰劑+噻托溴銨,Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750,研究周,布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨與單用噻托溴銨相比給

9、藥后5分鐘/60分鐘FEV1,FVC和IC改善更顯著,IC,12,噻托溴銨 + 布地奈德/福莫特羅 vs 單用噻托溴銨 提高的百分比（%）,用藥后5 分鐘,用藥后60 分鐘,10,8,6,4,2,0,p0.001,p0.001,N/A,FVC,FEV1,p 值： 噻托溴銨 + 布地奈德/福莫特羅 vs 噻托溴銨 +安慰劑,p0.001,Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750,內(nèi)容,布地奈德/福莫特羅治療COPD的快速起效資料 布地奈德/福莫特羅治療COPD的安全性資料,吸入糖皮質(zhì)激素在血漿和組織中的累積,AstraZ

10、eneca, data on file,250,200,150,100,50,0,藥物量(g),250,200,150,100,50,0,藥物量(g),Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,第一劑給藥后時間(小時),第一劑給藥后時間(小時),組織 血漿,組織 血漿,布地奈德,氟替卡松,福莫特羅全身效應(yīng)短暫,太,吸入福莫特羅以后療效和全身效應(yīng)示意圖,1.Palmqvist M,Persson G,Lazer L,et al.Inhaled dry-formoterol and salmeterol

11、in asthmatic patients.onset of action,duration fo effect and potency.Eur Respir J.1997;10:2484-2489. 2.Borgstrom L,Derom E,Stahl E,et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, pp. 16361640. 3.Totterman KJ, Huht

12、i L, Sutinen E, et al.Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 12: 573-579. 4.Rosenborg,J；Bengtsson,T,et al.Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subje

13、cts and asthmatics.Eur J Clin Phamacol.2000;56:363-370.,甲基強的松龍 40 mg IV,在急性哮喘,高劑量的福莫特羅耐受性良好,720,112,108,104,100,96,92,88,84,脈搏 (bpm),0,360,60,120,180,240,300,甲基強的松龍 40 mg IV,第一劑后的時間 (分鐘),福莫特羅 vs 特布他林 NS,福莫特羅 vs 特布他林 p 0.05,Malolepszy J, et al. Eur Respir J 2001;18:928934,在COPD患者中,高劑量的福莫特羅耐受性良好,隨機，、雙

14、盲、交叉研究，中重度COPD患者（n=12),Goldkorn A， et al. Respirology. 2004 Mar;9(1):102-8,血鉀(mmol/L）,0 60 120 180 240 300 360,4.50,4.20,4.00,3.75,3.50,使用ICS是否增加COPD患者發(fā)生肺炎的風險?,臨床試驗 使用含丙酸氟替卡松 (250 g1 或 500 g bid2,3) 藥物治療的患者中，報告發(fā)生肺炎的概率更高 觀察性研究 在一項流行病學研究中，使用ICS和65歲以上COPD患者中因肺炎住院風險增加70%有關(guān)聯(lián)4 Meta-分析 使用ICS增加肺炎AE風險達34%5,1

15、. Ferguson GT et al. Respir Med 2008; 102:10991108, 2. Calverley PM et al. N Engl J Med 2007; 356:775789, 3. Kardos P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:144149, 4. Ernst P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:162166, 5. Drummond MB et al. JAMA 2008; 300:24072416, 6. Wedzicha JA et al.

16、Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1926, 7. Burge PS et al. BMJ 2000; 320:12971303, 8. Nannini LJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006829.,肺炎不良事件：2項沙美特羅/氟替卡松 50/250g bid匯總研究40043+100250 (FDA分析),0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,788,750,739,712,683,696,641,668,601,655,591,629,574,614,56

17、1,598,541,583,525,561,511,549,497,527,483,238,234,SAL/FLU,Salm,至事件時間 (周),沙美特羅/氟替卡松50/250 g,沙美特羅50 g,風險人數(shù),發(fā)生首次肺炎事件概率 (%),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,791,8.1% vs 4.3%,SNDA for ADVAIR 250/50 October 2007: /drugsatfda_docs/summary_review/2008/021077se2-029_SUMR.pdf,TORCH研究-單獨或聯(lián)合LABA使用氟替

18、卡松增加肺炎發(fā)生風險,Follow-up time (weeks),0,72,96,120,156,0,5,10,15,20,25,Percentage with pneumonia (%),Crim C et al. Eur Respir J 2009; 34:641647.,沙美特羅/氟替卡松,沙美特羅,氟替卡松,安慰劑,沙美特羅/氟替卡松 1546 1231 1034 631,氟替卡松 1552 1189 992 574,沙美特羅 1542 1214 102 645,安慰劑 1544 1117 947 587,隨訪時間(周),0,24,48,肺炎發(fā)生百分比(%),試驗組,對照組,風險比,

19、比重,風險比,n/N,n/N,95% CI,%,95% CI,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,16/145 24/145,10.60,0.67 0.37, 1.20,23/507 7/487,6.85,3.16 1.37, 7.29,TRISTAN (A),8/254 7/255,5.28,1.15 0.42, 3.12,TRISTAN (B),5/257 2/256,2.31,2.49 0.49, 12.72,OPTIMAL,1/145 1/148,0.86,1.02 0.06, 16.16,TORCH (B),284/1534 190/1524,20.93,1.48 1.25,

20、1.76,TORCH (A),303/1533 205/1521,21.08,1.47 1.25, 1.73,87/372 101/370,19.02,0.86 0.67, 1.10,更少肺炎發(fā)生 ICSLABA,更少肺炎發(fā)生 對照組,Drummond MB et al. JAMA 2008; 300:24072416.,50/658 24/665,13.07,2.11 1.31, 3.38,ICS與肺炎多個臨床研究數(shù)據(jù)的薈萃分析,布地奈德和COPD肺炎風險的薈萃分析,納入分析的使用布地奈德相關(guān)COPD研究,1. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 2

21、1:7481, 2. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22:912919, 3. Rennard SI et al. Drugs 2009; 69:549565, 4. Tashkin DP et al. Drugs 2008; 68:19752000, 5. Bourbeau J et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149(4 Suppl 2):A183, 6. Pauwels RA et al. N Engl J Med 1999; 340:19481953, 7. Vestbo J et al. La

22、ncet 1999; 353:18191823.,*上述給藥劑量為每日、每名患者,3.0,1.5,0.5,0.0,0,2,4,8,10,12,隨訪時間(月份),肺炎不良事件發(fā)生患者 (%),1.0,2.0,2.5,對照組 使用布地奈德組,肺炎不良事件風險,6,Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712719.,肺炎嚴重不良事件風險(住院),1.5,0.0,0.5,1.0,隨訪時間(月),0,2,4,6,10,12,發(fā)生肺炎嚴重不良事件的患者(%),8,Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712719.,0.1,0.2,1,2,5,10,校正風

23、險比 (95% CI),0.5,總體8 1.05 (0.811.37),肺炎不良事件校正風險,AE = adverse event; CI = confidence interval.,吸入布地奈德組,對照組,1. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21:7481. 2. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22:912919. 3. Rennard SI et al. Drugs 2009; 69:549565. 4. Tashkin DP et al. Drugs 2008; 68:19752000. 5

24、. Bourbeau J et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149(4 Suppl 2):A183. 5. Pauwels RA et al. N Engl J Med 1999; 340:19481953. 7. Vestbo J et al. Lancet 1999; 353:18191823. 8. Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712719.,0.1,10,100,1,總體7 0.92 (0.621.35),Bourbeau et al.5 0.79 (0.125.17),Pauwels et al.6 5.4

25、8 (0.6645.7),Rennard et al.3 0.72 (0.371.37),Tashkin et al.4 1.06 (0.402.83),Szafranski et al.1 0.82 (0.322.07),Calverley et al.2 1.21 (0.453.36),肺炎嚴重不良事件校正風險,校正風險比(95% CI),吸入布地奈德治療組,對照組,1. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21:7481. 2. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22:912919. 3. Rennar

26、d SI et al. Drugs 2009; 69:549565. 4. Tashkin DP et al. Drugs 2008; 68:19752000. 5. Bourbeau J et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149(4 Suppl 2):A183. 5. Pauwels RA et al. N Engl J Med 1999; 340:19481953. 7. Vestbo J et al. Lancet 1999; 353:18191823. 8. Sin DD et al. Lancet 2009; 374:712719.,4.0,0,1.5,1.0,0.5,2.0,2.5,3.0,3.5,COPD-