1、1,藥物性肝損害的防治,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科 廖柏明,2,藥物性肝病定義,藥物性肝病或稱藥物性肝損：是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過敏反應(yīng)所致。是醫(yī)源性疾病的最主要類型， 900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病,3,主要內(nèi)容： 藥物性肝損害的流行病學(xué) 肝損害的機制 臨床類型和表現(xiàn) 藥物性肝損害的診斷 藥物性肝損害的治療原則,4,在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害的總發(fā)生率為10%15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。 美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達50%以上。,流行病

2、學(xué),5,一般人群中10、老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害,流行病學(xué),6,人口 年報藥物不良反應(yīng)數(shù) 美國 2. 5億28.56 (萬） 中國 13.0億1.0 (萬）,流行病學(xué),7,流行病學(xué),203例藥物性肝損害的 相關(guān)藥物,8,患者比例,總體平均,20%以上 腫瘤病人存在藥物肝損傷,流行病學(xué),9,藥物性肝損害的研究結(jié)果,對2000年至2005年因藥物性肝損而住院的276例病例進行回顧性研究 藥物：引起肝損的藥物種類繁多，中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）； 特點：肝損的程度以輕-中度為主，臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等； 預(yù)后：88%治愈好轉(zhuǎn)，死亡率為5

3、.1%。,流行病學(xué),10,病因,11,易引起肝損害的化療藥物,N105,初步研究,12,易導(dǎo)致肝損害化療藥物常用于哪些腫瘤,初步研究,阿霉素,環(huán)磷酰胺,順鉑,5-氟尿嘧啶,以治療肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液腫瘤的醫(yī)生為首選。,13,藥物種類與肝損程度,病 因,14,藥物性肝損害的機制,藥物 毒性代謝物 肝損害（藥物內(nèi)在肝毒性） 藥物直接肝毒性 藥物間接肝毒性 藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（宿主特異質(zhì)肝毒性） 超敏反應(yīng) 代謝特異質(zhì)性,發(fā)病機制,免疫損傷,毒性損傷,15,藥物代謝機制,1.藥物在肝內(nèi)進行代謝，通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細胞色素P450),

4、經(jīng)過氧化、水解等形式形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物(第一相)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終產(chǎn)物(第二相)，排出體外。,發(fā)病機制,16,2.藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細胞膜的物理特性和/或化學(xué)特性，抑制細胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細胞的功能，在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等不同途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，或與大分子物質(zhì)共價結(jié)合，干擾細胞特殊代謝途徑，誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng)，間接地引起肝損傷。,發(fā)病機制,17,藥物毒性肝損傷（可預(yù)測）,指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過P450代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì)(

5、如蛋白質(zhì)、核酸)共價結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細胞壞死。 其特點是: 肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān); 可復(fù)制動物模型; 發(fā)病率高。 又可將其分為直接損傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。,發(fā)病機制,18,非藥物毒性肝損傷（不可預(yù)測）,一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認(rèn)為系機體特異性反應(yīng)，與藥物劑量無關(guān)，損害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細胞增高等全身過敏癥狀。與免疫機制有關(guān)。 其特點： 肝損害與用藥量、療程無關(guān); 不能復(fù)制動物模型;

6、 發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。,發(fā)病機制,19,藥物性肝病的病理表現(xiàn)： 肝細胞壞死 膽汁淤積 細胞內(nèi)微脂滴沉積 慢性肝臟炎癥 肝硬化,發(fā)病機制,20,藥物性肝損害的臨床分型,病程：急性肝炎和慢性肝炎 病理變化：肝細胞型、膽汁淤積型和混合型,肝損類型分類,臨床類型,21,其他類型,肝血管病變 1、肝紫斑病 2、肝靜脈血栓形成 3、肝小靜脈閉塞癥(VOD) 肉芽腫性肝炎,臨床表現(xiàn),22,藥物性肝損的Maria量化診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷,23,采用Maria量化診斷標(biāo)準(zhǔn)（Herpetology1997）,最后判斷：17確定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外。,診斷,2

7、4,用藥后1-4周(或更長時間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的臨床表現(xiàn)。 甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標(biāo)志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷。 可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。 發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升(達6%以上)或白細胞增加。,診斷,25,淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性 再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)。 具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。 凡具備上述1和2項，再加其他的任何兩項，即可考慮藥物性肝病。,診斷,26,臨床漏診的相關(guān)因素,發(fā)病時間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽 大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎，忽視藥物性肝炎存在

8、 尚無完好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷常常根據(jù)病史及排除法進行,臨床診斷,27,藥物性肝病的預(yù)防原則,1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)； 2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用和長期、大量用藥； 3.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；,防治,28,藥物性肝病的預(yù)防原則,4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物 ； 5.有下列情況之一應(yīng)果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；BIL超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5

9、倍。,防治,29,藥物性肝損傷的治療原則,1、立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物。 2、促進體內(nèi)藥物的清除 清除胃腸殘留的藥物 促進藥物在體內(nèi)的排泄 3、如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應(yīng)減少劑量或改變用法，同時給予適當(dāng)?shù)谋８嗡帯?治療,30,藥物性肝損傷的支持治療,1.臥床休息 2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡 -充足熱卡減少體內(nèi)蛋白消耗利于肝細胞再生和修復(fù) -成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給 3.補充多種維生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12,

10、治療,31,藥物性肝損傷的治療,解毒劑應(yīng)用： 非特異性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、多烯磷脂酰膽堿 特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉 肝功衰竭治療： 支持療法 人工肝支持 肝細胞移植、肝移植和活體部分肝移植,治療,32,藥物性肝病常用處方,“保肝降酶”：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、復(fù)方益肝靈、百賽諾、聯(lián)苯雙酯、水飛薊等 促進肝細胞修復(fù)：多烯磷脂酰膽堿等 外源性的GSH 促進黃疸消退的藥物 ：思美泰、熊去氧膽酸,治療,多個肝病防治指南中強調(diào)“肝保護”,慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝

11、防治指南中均提出： 保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護肝細胞膜和細胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。 不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。,思美泰三大作用機制，360有效保護肝臟,思美泰對藥物性肝內(nèi)膽汁淤積的作用,Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A,思美泰有效減輕化療后肝功能損害程度,105位結(jié)直腸癌患者，隨機分為A組（n45）、B組（n60），皆予以Folfox方案化療，其中B組患者加用思美泰800mg/d 靜滴，治療12周后復(fù)查肝功能發(fā)現(xiàn)思美泰組（B組）肝功能損害程度

12、明顯低于A組。,Vincenzi B et al. Expert Opin Drug Saf. 2011 (E-Pub ahead of print),5.1思美泰有效減輕化療引起的肝功能損害,思美泰有效治療化療引起的肝損傷,50位化療后出現(xiàn)肝損傷的腫瘤病人，經(jīng)口服思美泰(400mg,Bid)治療后，ALT、 AST等肝酶指標(biāo)均有顯的下降。,Daniele Santini et al. Anti Cancer Res. 2003;23:5173-5180,Daniele Santini et al. Anti Cancer Res. 2003; 23: 5173-5180,化療間隙期預(yù)防性使用

13、思美泰，持續(xù)保護肝臟， 保障化療正常進行,思美泰有效預(yù)防化療引起的肝臟損傷,n=50,思美泰改善TACE后肝功能優(yōu)于傳統(tǒng)藥物,治療第8天，思美泰改善肝功能顯著優(yōu)于甘利欣，P0.05,J Intervent Radiol 2008,Vol 17,No 11,51例原發(fā)性肝癌TACE治療，手術(shù)當(dāng)天開始護肝治療，治療組思美泰1000mg/d，28例；對照組肝利欣，30ml/d，23例，共8天,40,思美泰治療抑郁癥的效果和丙咪嗪相當(dāng),雙盲隨機對照研究，295例患者入組，分別接受思美泰 400mg/d肌肉注 射或是丙咪嗪150mg/d口服，共4周。,Paolo Pancheri et al.Inter

14、national Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 287294.,思美泰是唯一具有改善情緒作用的保肝藥物,思美泰的安全性,循內(nèi)源性S-腺苷蛋氨酸的途徑代謝，不經(jīng)過肝臟的P450酶系，不會加重肝臟的負(fù)擔(dān)； 和其他藥物無相互作用 對孕婦和胎兒無影響，是唯一 得到SFDA批準(zhǔn)用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）治療的藥物 無致畸、致癌、致突變作用,思美泰的用法用量,針劑： 500mg/支，5001000mg/d 必須用專用的溶媒（5ml）溶解干粉劑，可以肌肉注射。 如果靜脈使用，將溶解后的液體加入糖水或生理鹽水中，緩慢靜脈注射（20min）或是

15、滴注。 不可與含鈣溶液或是堿性溶液混合使用 片劑： 500mg/片，10002000mg/d 整片吞服，不可咀嚼 空腹或兩餐之間服用 住院病人出院后可用片劑做序貫治療,思美泰藥物性肝損的最佳選擇,思美泰多重機制，全面保護肝細胞 療效肯定，改善肝功能療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物 促進肝細胞再生 安全性好，保障化療正常進行 獨特的改善患者情緒作用，提高治療依從性,44,如及時診斷，及時停藥，預(yù)后多數(shù)良好。大多數(shù)于13個月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)，但若延誤治療，病死率可高達10左右。 慢性肝內(nèi)膽汁淤積型肝功能損害，若黃疽遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，其預(yù)后一般不良。,預(yù)后,45,接受化療或免疫抑制治療慢性HBV感染者

16、的注意事項,46,全球乙肝流行狀況,WHO and CDC fact sheets, available at and Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,世界人口60億,約20 億人具有HBV感染的證據(jù),3.5 億慢性HBV感染者,6%20% 將死于肝硬化和肝癌 每年約100萬人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌,47,我國乙肝流行情況,衛(wèi)生部網(wǎng)站 ,2006年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我

17、國一般人群中HBsAg陽性的比率為7.18% 中國慢性HBV感染人數(shù)大約為1億以上，其中慢性乙肝患者2000余萬例 全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例,48,（一）慢性乙肝 （二）乙肝肝硬化 （三）乙肝病毒攜帶者 （四）隱匿性慢性乙肝 （五）肝衰竭,慢性HBV感染的臨床類型,49,(一) 乙肝病毒攜帶者,* ALT和AST：1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上,中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12,50,血清HBsAg陰性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc陽性，或HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性） 血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性 有慢性乙肝的臨床表現(xiàn) 排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷,

18、(二) 隱匿性慢性乙肝,中華醫(yī)學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南2005.12,51,化療中HBV再激活的自然史,化療后時間（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化療 甾體類固醇,HBV DNA,中性粒細胞減少恢復(fù) 停用類固醇,恢復(fù),急性肝衰竭,壞死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,Gadi Lalazar, British Journal of Haematology, 136, 699712,52,2010中國慢性乙型肝炎防治指南 推薦的處理原則,對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg： 若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用LAM或其他核苷類似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定LAM停藥時間 (II-1, II-3) 對LAM耐藥者，可加用或換用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物,慢性乙型肝炎防治指南 2010,53,2010慢性乙型肝炎防治指南 推薦的用