1、1,腫瘤治療的新進(jìn)展,山西省腫瘤醫(yī)院 王鶴皋,2,腫 瘤,2003年WTO報(bào)告：全世界腫瘤發(fā)病率約有1000萬/年，死亡620萬。每年以3%的速度遞增。 預(yù)計(jì)到2020年:,3,4,終 細(xì) 胞,G0,死亡,G2,S,G1,M,增 殖,非 增 殖,細(xì)胞周期,5,腫瘤病因?qū)W 內(nèi)因：C N S、內(nèi)分泌、免功、微量元素、 遺傳。 外因: 物理：射線、陽光、石棉。 化學(xué)：工業(yè)污染、亞硝胺、苯胺、 含氮化合物: 鉻、鎳、砷 煤焦油和吸煙（3、4苯駢芘） 生物：病毒、黃曲霉素。,6,細(xì)胞癌變： 遺傳密碼紊亂 端粒酶 催化端?？s短 癌細(xì)胞無限增殖 轉(zhuǎn)移、種植、復(fù)發(fā) 惡液質(zhì) 死亡 RT（電離） C/T（細(xì)胞毒）

2、,癌細(xì)胞死亡,7,腫瘤的命名和分類：,良性 腫瘤 癌(上皮組織) 肉瘤(非造血系統(tǒng)間葉組織) 惡性 T/B細(xì)胞性淋巴瘤(淋巴組織) 極性膠質(zhì)細(xì)胞瘤(膠質(zhì)細(xì)胞) 腎母細(xì)胞瘤(各種“母細(xì)胞”) 其他 惡性胸腺瘤(胸腺組織) 白血病（造血細(xì)胞） 黑素瘤（黑素細(xì)胞） 精原細(xì)胞瘤（性腺組織）,8,腫瘤治療的三大手段：,手術(shù)治療 放射治療（簡稱放療） 化學(xué)藥物治療（簡稱化療）,9,手術(shù)治療：,最古老的方法之一 約60%的腫瘤患者以手術(shù)為主要治療手段 手術(shù)是腫瘤診斷及分期的重要手段之一 對有惡變可能的癌前病變，手術(shù)可防止腫瘤的發(fā)生,10,缺點(diǎn):,需同時(shí)切除一定的正常組織后遺癥功能障礙 手術(shù)有一定的危險(xiǎn)性 腫

3、瘤如超越局部及區(qū)域淋巴結(jié)時(shí)，不能以手術(shù)治愈,11,腫瘤的外科治療新觀念:,手術(shù)作為單一治療手段的時(shí)間已經(jīng)過去強(qiáng)調(diào)綜合治療才能提高療效 術(shù)前需了解腫瘤的生物學(xué)行為與特征，各腫瘤的可能轉(zhuǎn)移途徑不同于一般的病變手術(shù)既要防止腫瘤細(xì)胞的播散又要防止癌細(xì)胞的局部種植,12,手術(shù)療效提高的原因：,當(dāng)今外科醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)的提高 對不同腫瘤的生物學(xué)行為與特征的了解（明確轉(zhuǎn)移途徑） 手術(shù)器械的更新（激光刀、吻合器等） 手術(shù)的規(guī)范化如根治性手術(shù)是指對于原發(fā)性的廣泛切除+周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)的整塊切除 影像等診斷技術(shù)的提高 綜合治療（術(shù)前、中、后/放、化療）,13,手術(shù)治療發(fā)展的新方向：,微創(chuàng)傷手術(shù)： 微創(chuàng)手術(shù)是借助胸腔

4、鏡、縱隔鏡、腹腔鏡、纖維內(nèi)窺鏡等器械的幫助，采用小切口手術(shù)的方式即可完成胸、腹腔等大手術(shù),14,如肺癌、食管癌、縱隔腫瘤實(shí)行傳統(tǒng)的開胸術(shù)是在全麻下至少施行3-8小時(shí)的手術(shù)，手術(shù)切口長達(dá)30-45厘米，甚至還需要切除1-2肋骨，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，創(chuàng)面大極度痛苦,15,微創(chuàng)手術(shù)只需在胸部切開3-4個(gè)長度約1.5厘米的小切口，通過器械幫助可完成手術(shù)損傷小、疼痛輕、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、費(fèi)用低、安全可靠是一種理想的手術(shù)方式,16,遠(yuǎn)程手術(shù)：,通過遠(yuǎn)程手術(shù)遙控指導(dǎo)機(jī)器人醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)治療,17,放射治療：,從1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線和1898年居里夫婦分離出鐳以后，開始了放射治療新紀(jì)元至今只有100多年歷史70%以

5、上腫瘤患者需放療,18,200千伏級的X線治療機(jī)誕生（1920年）,19,X 線 機(jī) 原 理,20,持征輻射 韌致輻射,200千伏X射線:皮膚反應(yīng)大，穿透力低 (10cm處腫瘤僅達(dá)25%劑量),21,鈷-60遠(yuǎn)距離治療機(jī)（1951年）,22,放射性同位素（Radioactive Isotope）:,是屬于化學(xué)元素周期表中同一位置的同一元素但原子質(zhì)量（A）不等，而原子序數(shù)(Z)相等的元素 Co-60 E=1.17Mev和1.33Mev(平均1.25mev) Hlt=5.24年 主要治療深部腫瘤（10cm深的腫瘤多50%劑量）,23,電子加速器（1953年）,目前臨床使用的加速器： 電子感應(yīng)加速器

6、：電子束治療為主 （可高達(dá)45mev） 電子直線加速器：x線從4mv-400mv(多用6-15mv)，10cm深腫瘤可達(dá)75%劑量。電子束一般在20mev以下（治偏心部腫瘤） 電子回旋加速器：是集電子感應(yīng)加速器和電子直線加速器優(yōu)點(diǎn)為一體的新型加速器,24,電子直線加速器：,25,模擬定位機(jī)：,按普通x線診斷機(jī)結(jié)構(gòu)原理和鈷-60和加速器機(jī)頭運(yùn)動(dòng)等原理，設(shè)計(jì)的一種專為腫瘤定位的機(jī)器。,26,特點(diǎn)：,準(zhǔn)確定出腫瘤靶區(qū) 避開重要器官 選出最佳照射角度,27,銥-192后裝機(jī)：腔內(nèi)照射,人工放射性同位素 射線能量 （E）:0.296- 0.612mev (平均0.5mev) HLT=74.5天,28,放

7、射治療殺死腫瘤的作用機(jī)制：,電離輻射直接破壞生物大分子DNA斷裂、解聚、粘度下降；蛋白質(zhì)的正常功能障礙，代謝失調(diào)；酶喪失活性；膜系分子結(jié)構(gòu)破壞。 電離輻射間接破壞生物大分子致H2O變成眾 * + - - 多活性產(chǎn)物（H2O、H2O、H、OH ）間接破壞生物大分子。 總之：電離使腫瘤組織瓦解吸收纖維化（生理性修復(fù)過程）,29,不同腫瘤對放射線的敏感程度：,放射線對組織細(xì)胞作用的特點(diǎn)是：對生長越旺盛和幼稚的組織細(xì)胞的影響作用越大。腫瘤像胚胎的幼稚細(xì)胞，其敏感性正常組織,對放射線高度敏感的腫瘤： 淋巴類組織、骨髓組織、生殖上皮、卵泡上皮、 胚胎性腫瘤（髓母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤） DT30-40GY

8、/3-4W 對放射線中度敏感的腫瘤： 鱗狀上皮細(xì)胞癌 DT60-70GY/6-7W,31,對放射線低度敏感的腫瘤： 腺癌和分化差的軟組織肉瘤 DT70-80GY/7-8W 對放射線不敏感的腫瘤： 惡性黑色素瘤、分化好的軟組織肉瘤,32,放射治療的優(yōu)缺點(diǎn)：,優(yōu)點(diǎn)： 不開刀 一定程度上可保留器官功能 適應(yīng)面廣 痛苦小,33,放射治療的優(yōu)缺點(diǎn)：,缺點(diǎn)： 周圍正常組織和器官受到不同程度的損傷 因不同組織的耐受量的限制，腫瘤靶區(qū)有時(shí)難以達(dá)到致死劑量復(fù)發(fā) 對放射線抗拒的腫瘤放療無能為力,34,21世紀(jì)放射治療的發(fā)展方向：,立體定向放射治療（The Stereotactic Radiotherapy,SRT

9、)：立體定位、立體擺位和多野非共面三維集束進(jìn)行RT 目的：提高治療增益比(TGF）：提高腫瘤靶區(qū)劑量、減少周圍正常組織和器官的損傷,35,措施:,采用三維適形放射治療(3 Dimensional Conforma Radiation Therapy,3DCRT)高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與病灶的形狀相一致。,36,必要條件：,1、照射野形狀必須與病變（靶區(qū)）的投影形狀一致 冠狀面 橫切面 矢狀面,37,必要條件：,2、靶區(qū)內(nèi)與表面的劑量應(yīng)處處相等要求射野內(nèi)諸點(diǎn)的輸出劑量需進(jìn)行調(diào)整 滿足上述二個(gè)條件的3DCRT又稱為調(diào)強(qiáng)適形放射治療（Intensity Modulation Radiatio

10、n Therapy IMRT),38,實(shí)施調(diào)強(qiáng)治療的四種方式：,1、固定野物理方式調(diào)強(qiáng)：固定式楔形板、動(dòng)態(tài)式楔形板、三維補(bǔ)償器 2、斷層（CT）式螺旋調(diào)強(qiáng)或治療床步進(jìn)式調(diào)強(qiáng),39,實(shí)施調(diào)強(qiáng)治療的四種方式：,3、固定野或旋轉(zhuǎn)野照射過程中多葉準(zhǔn)直器（Multi-leaf Collimator,MLC)葉片運(yùn)動(dòng)式調(diào)強(qiáng) 4、束流調(diào)強(qiáng)：在MM50 Cyclotron上控制偏轉(zhuǎn)磁鐵電流進(jìn)而控制電子束擊靶方向產(chǎn)生方向不同，強(qiáng)度各異的X線或電子束3DCRT,40,3DCRT的設(shè)備要求：,螺旋CT（三維）：應(yīng)配有立體定位框架 MRI（與CT圖像的融合技術(shù)） TPS（勾劃靶區(qū)、重建和優(yōu)化治療方案） CT模擬（CT

11、 Simulation)：掃描孔徑（FOV）大、平面床 治療機(jī)（電子直線或回旋加速器）：配備MLC和其運(yùn)動(dòng)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng),41,42,43,頭環(huán),面膜,面膜頭環(huán)定位,44,45,-刀：,201個(gè)Co-60源，每個(gè)Co-60源活度為30CI（中國澳沃為24個(gè)Co-60源，每個(gè)源活度為250CI）實(shí)現(xiàn)多野集束單次大劑量照射（30GY)類似手術(shù)作用 由于受準(zhǔn)直器頭盔尺寸的限制，等中心處最大射野為18mm，僅適于小病灶（尤其是良性者）照射,46,X-刀：,利用直線加速器（6-15MV)X線非共面多弧度等中心旋轉(zhuǎn)實(shí)現(xiàn)多野三維集束照射 由于等中心處最大射野為40-50mm，對稍大的良性病灶適應(yīng)面寬（尤其對惡

12、性瘤進(jìn)行分次照射更佳），且經(jīng)濟(jì)、靈活，為SRT的主要裝置（美國： X-刀:-刀=10:1),47,SRT適應(yīng)癥、禁忌癥 適應(yīng)癥： 腦血管疾病（用SRS） 3cm以下局限性腫瘤（原發(fā)和復(fù)發(fā)灶、孤立的轉(zhuǎn)移灶） 禁忌癥： 較大腫瘤，尤其疑有腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移者,48,高線性能量傳遞（高LET）射線的臨床應(yīng)用：,LET（Linear Energy Transfer）：次級粒子在徑跡單位長度上的能量轉(zhuǎn)換（Kev/m）,49,放射線,傳統(tǒng)射線(低LET),重粒子束(高LET),X射線 射線 電子束,非荷電粒子中子,荷電粒子,負(fù)介子束,輕離子束,質(zhì)子束 氦離子,重離子束,碳離子束 氖離子束 硅離子束 氬離子束,

13、50,射線、X射線均屬于低LET （10Kev/m）入射線射入人體后產(chǎn)生的電離效應(yīng)小，對以下四種腫瘤細(xì)胞的治療效果低： 1、腫瘤細(xì)胞基因上存在低放射敏感性因素：如骨肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤等。 乏氧細(xì)胞：低LET射線對氧的依賴性大（需在氧合狀態(tài)下RT），但腫塊中的40-60%的細(xì)胞為乏氧細(xì)胞。 非增殖期細(xì)胞（Go期）：占整個(gè)腫塊的20-50%。 增殖期的S期細(xì)胞：屬低敏感性細(xì)胞。,51,重粒子束的物理學(xué)特點(diǎn)：LET100Kev/m,質(zhì)量大：電離密度大，電離效應(yīng)強(qiáng)。 Co-60、射線LET為0.2Kev/m 重離子束LET為40-250Kev/m，生物效應(yīng)大。 可治療包括低敏感性腫瘤

14、在內(nèi)的一切腫瘤,52,Bragg峰的形成：,光子線治療： 淺層部位受量高一定的損傷， 深在腫瘤：劑量呈指數(shù)下降需多野照射 重粒子束： 對射區(qū)正常組織損傷較輕，旁向散射少，與射程終端形成Bragg峰（電離吸收峰），峰區(qū)后面劑量急劇下降。,53,劑量(%) 高LET射線 100 低LET射線 25 深度 0 4 12 高、低LET射線在組織中劑量分布對比,54,重粒子束的生物學(xué)特點(diǎn)：,細(xì)胞的生存曲線：受照射細(xì)胞直接進(jìn)入致死狀態(tài)（無亞致死性損傷-SLD），細(xì)胞生存曲線無肩區(qū)。,生存指數(shù),1 0.1 0.01,高LET,低LET,Dose,55,相對生物效應(yīng)(Relative Biological E

15、ffectivenss,RBE): 是比較衡量某種射線生物效應(yīng)大小的指標(biāo)即用標(biāo)準(zhǔn) 射線劑量和使用另一種射線能產(chǎn)生相同生物效應(yīng)之比。,REB=,標(biāo)準(zhǔn)射線劑量 低LET射線REB1.0 使用射線劑量 高LET射線REB2.0,如:快中子REB3.0(用Co-60需60Gy，而快中子只用20Gy即可產(chǎn)生同樣治療效果,56,氧增強(qiáng)比（Oxygen Enhancement Ratio，OER）：,低LET射線其生物效應(yīng)依賴于氧的存在（OER大）； 高LET射線對細(xì)胞含氧狀態(tài)依賴性小。 OER：無氧細(xì)胞和有氧細(xì)胞產(chǎn)生同樣生物效應(yīng)所需劑量之比。,OER=-,D無氧細(xì)胞 低LET的OER2.5-3 D有氧細(xì)胞

16、 高LET的OER1.0-1.8,57,對細(xì)胞周期的依賴性小:,低LET射線:M期敏感 G2期和G1后期較敏感. 高LET射線:增殖周期各期細(xì)胞(G1、S、G2、M各期）和非增殖細(xì)胞（Go）均有殺傷作用。,58,高LET射線將給RT領(lǐng)域帶來希望，亦將成為非創(chuàng)傷外科的重要武器,59,化療的歷史：,僅有60多年的歷史。但我國在公元前（如“周禮天官”、“內(nèi)經(jīng)”等書記）已用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、重金屬等治療局部腫瘤的記載 化療是從20世紀(jì)40年代開始 70年代發(fā)展迅速 80年代已有50多種藥物用于臨床 當(dāng)今已有近100種抗癌藥物,60,化學(xué)藥物治療：,化療在攻克腫瘤中的作用： 3 僅為1cm 的腫瘤，其癌細(xì)胞總

17、數(shù)已達(dá) 9 10 (10億個(gè)癌細(xì)胞),61,化學(xué)藥物治療：,某些惡性腫瘤早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移 手術(shù)放療：局部治療 化療：全身性治療（對非實(shí)體性腫瘤療效好，但對實(shí)體瘤僅為姑息性治療）。,62,化療藥物的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類：,細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA):僅對細(xì)胞周期中某期（尤其s期、M期）有作用。 細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):對細(xì)胞周期中各期（主要是G1期及M期）均有作用對增殖細(xì)胞均有殺傷作用。 細(xì)胞周期圖見下頁,63,終 細(xì) 胞,G0,死亡,G2,S,G1,M,增 殖,非 增 殖,細(xì)胞周期,64,化療藥物從來源分類：,烷化劑 抗代謝藥 抗菌藥 植物藥 激素 雜類,65,烷化劑：,最常用的的抗

18、腫瘤藥物 他們均具有活潑的烷化基因與核酸、蛋白質(zhì)的親核基因進(jìn)行烷基化作用DNA鍵斷裂和影響RNA和蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)胞分裂細(xì)胞死亡（為CCNSA）。,66,常用的烷化基藥物有：,氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、N-甲酰溶肉瘤素（N-甲）、卡氮芥（BCNU）、環(huán)己亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)亞硝脲（Me- CCNU） 由于該劑在體內(nèi)的半衰期較短，應(yīng)采用大劑量短療程間歇用藥，以提高殺傷力，減輕對骨髓的積累毒性,67,抗代謝藥：,能干擾細(xì)胞正常代謝物的生成和作用，抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 主要抑制細(xì)胞的DNA合成常作用于S期（為CCSA）,68,常用的抗代謝藥有：,氟脲

19、嘧啶類（FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨喋呤（MTX）、嘌呤類（巰鳥嘌呤、硫嘌呤）,69,抗菌素：,是從微生物發(fā)酵液中提取的一種具有抗腫瘤作用的藥物，同時(shí)兼具抗菌作用 該藥大部分作用于DNA形成復(fù)合物，抑制細(xì)胞分裂，故大多為CCNSA對增殖細(xì)胞及非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。,70,常用的抗菌素有：,放線菌素D(DACT)、絲裂霉素（MMC） 博萊霉素(BLM)、阿霉素(ADM) 柔紅霉素(DRN)、光輝霉素(MTH),71,植物藥：,是從植物或中草藥中提取的具有抗腫瘤作用的藥物，其有效成分多為生物堿，能抑制細(xì)胞的有絲分裂（M期）腫瘤細(xì)胞死亡（為CCSA）。,72,常用的植物藥有：,長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、喜樹堿（CPT）、秋水仙酰胺(COLM)、三尖杉酯堿、長春酰胺（VDS）、鬼臼毒素（VP-16、VM-26）、諾維苯（NVB）、泰素（紫杉醇）、泰索帝（紫杉特爾，docetaxel）,73,激素：,某些腫瘤的生長和發(fā)展