1、2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,第11章 萘普生的生產(chǎn)工藝原理,-非甾體抗炎藥,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,內(nèi) 容,目錄,1、概述,2、合成路線及其選擇,3、生產(chǎn)工藝原理及其過程,4、原輔材料的制備、綜合利 用與三廢治理,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,一、萘普生簡(jiǎn)介,為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥 具有明顯抑制前列腺素合成的作用。,具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。,萘普生由美國(guó)Syntex公司開發(fā)，1976年在美國(guó)上市，1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入 非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界 消炎鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的主要品種。,第一節(jié) 概 述,202

2、0/7/30,化學(xué)制藥工藝,本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為 PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后 24小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，在血中99以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為1314小時(shí)。約95自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時(shí)緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時(shí)以上。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對(duì)因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,二、芳基

3、酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展,1、芳基乙酸類藥物,作用于COX，抑制前列腺素的合成 作用強(qiáng)，中樞副作用大,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、芳基丙酸類藥物,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,內(nèi) 容,目錄,1、概述,2、合成路線及其選擇,3、生產(chǎn)工藝原理及其過程,4、原輔材料的制備、綜合利 用與三廢治理,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,第二節(jié) 合成路線及其選擇,一、（）-萘普生的合成路線,（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線,1、Darens反應(yīng)合成法,討論1：反應(yīng)如何分析？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,反應(yīng)機(jī)理分析,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,反應(yīng)機(jī)理分析,2020/7/

4、30,化學(xué)制藥工藝,討論2：在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？如何避免？,1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣?。,2、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?， 可大幅度提高收率。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時(shí)，常會(huì)有11-8副產(chǎn)物生成。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,工藝路線評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件 要求不高，易于工業(yè)化。,缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制， 所用溶劑毒性大。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、

5、氰乙酸乙酯縮合法,評(píng)價(jià)：原料易得，但步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作繁瑣 收率較低。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,3、腈醇法,評(píng)價(jià)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒！,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,4、二氯卡賓法,評(píng)價(jià)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,5、羰基加成法,評(píng)價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好！,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線,1、直接重排法,討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化

6、,然后是芳基1,2-shift.,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、a-鹵代丙酰萘重排法,在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。,評(píng)價(jià)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低 國(guó)內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線,1、氯甲基化法,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、直接羧烷基化法,評(píng)價(jià)：本法路線簡(jiǎn)捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。,防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,小結(jié)：,萘普生的合成線路較

7、多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。 目前，國(guó)內(nèi)多以Darzens 法和-鹵代丙酰萘1,2-芳基 重排法組織生產(chǎn)。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,二、（）-萘普生的拆分,1、有擇結(jié)晶法,（）-萘普生乙酯飽和溶液,加入純的右旋單旋體（晶種）,降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）,評(píng)價(jià)：本法操作簡(jiǎn)單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總 收率較低。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、生物酶法,利用生物酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體 優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。,評(píng)價(jià)：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高

8、，具有廣泛的應(yīng)用前景。 但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,3、色譜分離法,（1）柱前衍生化色譜分離,（2）手性固定相柱色譜分離直接分離,評(píng)價(jià)：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。 但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價(jià)格 昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物 樣品的分析和小規(guī)模制備。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,4、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法,（）-萘普生,加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）,兩種非對(duì)映體鹽,利用溶解度之差進(jìn)行分離,得到左旋體和右旋體,評(píng)價(jià)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工

9、業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,三、萘普生的不對(duì)稱合成,1、分子內(nèi)的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成,評(píng)價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得 各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高 而且光學(xué)收率也很高。 國(guó)外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、不對(duì)稱催化合成,（1）不對(duì)稱氫化,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（2）不對(duì)稱的甲?；?2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,小結(jié)： 目前應(yīng)用不對(duì)稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多， 但是不對(duì)稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、 環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。 因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來看，這種技術(shù)

10、是生產(chǎn)萘普生 的最佳選擇,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,內(nèi) 容,目錄,1、概述,2、合成路線及其選擇,3、生產(chǎn)工藝原理及其過程,4、原輔材料的制備、綜合利 用與三廢治理,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程,一、1-氯-2-甲氧基萘的制備,討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,可能的副產(chǎn)物分析：,因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1位碳。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備,評(píng)價(jià)：此法在1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成

11、6位丙?；a(chǎn)物。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（二）反應(yīng)條件及影響因素,1、反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行？,2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好， 并且有利于萘環(huán)6位?；a(chǎn)物的形成？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備,1、工藝原理,討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,反應(yīng)機(jī)理分析,討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,副產(chǎn)物分析：,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,四、11-13的制備,1、工藝原理,討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？,2020/7/3

12、0,化學(xué)制藥工藝,2、反應(yīng)條件及其影響因素,本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,五、（）-萘普生的制備,1、工藝原理,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,反應(yīng)機(jī)理分析：,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2、反應(yīng)條件及影響因素,（1）重排反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行,（2）催化劑對(duì)重排反應(yīng)的影響,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（3）離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響,在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是： I Br Cl,離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時(shí)， 催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（4）縮酮結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影

13、響,將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子！,討論：重排反應(yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,副產(chǎn)物分析：,討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？,由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對(duì)烷氧基遷移是不利的過程。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（5）芳基遷移對(duì)反應(yīng)的影響,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大， 越易遷移，重排收率較高。,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,六、萘普生的制備,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,（二）反應(yīng)條件及其影響因素,1、拆分劑,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2020/7/30,化學(xué)制藥工藝,2 溶劑,拆分溶劑用甲醇較好，所得非對(duì)映體質(zhì)量好。如用乙醇產(chǎn)品質(zhì)量少， 且溶劑消耗大。,3、消旋方法（副產(chǎn)物的回收）,（-）萘普生在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜峄亓骺砂l(fā)生消旋，變成混旋體。