1、張嬰元 復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院抗生素研究所,抗菌藥物的治療性應(yīng)用,感染病領(lǐng)域動(dòng)向,社區(qū)獲得感染日益受到重視 發(fā)病率高 CAP每年11.6人次/1000人(美、加，1996) 病死率高，高危人群(年齡兩端、糖尿病等)中2040 難治感染增多 免疫缺陷、多重耐藥、醫(yī)院獲得感染 細(xì)菌耐藥性日趨嚴(yán)重,抗菌藥分類,抗感染藥應(yīng)用基本原則,診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥 盡早查明感染病原，按患者感染病原微生物及藥敏用藥 按患者病理、生理情況用藥 按藥物體內(nèi)、外藥效和體內(nèi)過程特點(diǎn)用藥 綜合患者病情、病原種類及抗菌藥特點(diǎn)用藥,抗菌藥物的不合理應(yīng)用,非治療用藥適應(yīng)證 非預(yù)防用藥適應(yīng)證 藥物選用不當(dāng) 耐藥金葡菌第

2、三代頭孢菌素 銅綠假單胞菌氨芐西林 腎功能減退氨基糖苷類 肝功能減退紅霉素酯化物,抗菌藥的不合理應(yīng)用,劑量用法不當(dāng) 頭孢唑啉8g/日，哌拉西林6g/日 兩種氨基糖苷類合用，療程過長(zhǎng) 給藥方法：青霉素類一日一次 無指征 二聯(lián)、三聯(lián)、多聯(lián)用藥 頻繁換藥、加藥(種類、劑量) 藥物相互作用：哌拉西林、氨基糖苷類同瓶靜滴 口服藥：空腹、進(jìn)餐,不合理用藥后果,不良反應(yīng)發(fā)生率上升 過敏反應(yīng)嚴(yán)重者致命、腎衰 過敏反應(yīng) 嚴(yán)重者致命、腎衰 耳毒性(先天、后天)、二重感染 耐藥菌增多 大腸埃希菌 氟喹諾酮類 R50， 氨芐西林 R80% 金葡菌 苯唑西林 R60(上海地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，2003年) 醫(yī)療費(fèi)用大幅增長(zhǎng)

3、,病原微生物,青霉素類,青霉素 溶鏈、肺炎鏈、草綠鏈、腸球菌等感染、急性扁桃體炎、肺炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、蜂窩織炎等 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽、厭氧球菌等感染 耐酶青霉素 產(chǎn)酶葡萄球菌所致感染 苯唑西林(oxacillin,p12)氯唑西林(cloxacillin) 廣譜青霉素類 革蘭陽(yáng)性菌某些革蘭陰性菌 氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林,廣譜青霉素類,氨芐西林（ampicillin） 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、腸球菌、某些大腸、奇異變形桿菌等敏感菌株所致呼吸道、膽道、尿路感染、化腦、敗血癥、心內(nèi)膜炎等 耐藥菌增多、不耐酶、皮疹等過敏反應(yīng)多見 2. 阿莫西林(amoxicillin) 抗菌作

4、用同氨芐西林 口服吸收約90%,用于敏感菌所致呼吸、尿路等感染,羧芐西林(carbenicillin) 腸桿菌科+假單胞菌 耐藥菌多、劑量大、含鈉量高 4. 哌拉西林(piperacillin) 抗菌譜同羧芐西林，抗菌活性明顯高于羧芐西林 5. 阿洛西林(azlocillin) 腸桿菌科、對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng) 6. 美洛西林(mezlocillin) 同阿洛西林，對(duì)腸桿菌科作用強(qiáng),廣譜青霉素類,注意事項(xiàng),無任何種給藥途徑用藥前均需詢問青霉素過敏史,并需先做皮試 過敏性休克一旦發(fā)生,必需就地?fù)尵?高劑量應(yīng)用時(shí)注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生 不可鞘內(nèi)注射,頭孢菌素類,第一代頭孢菌素特點(diǎn),對(duì)革蘭陽(yáng)性

5、菌，包括產(chǎn)酶金葡菌作用強(qiáng)，僅對(duì)腸桿菌科少數(shù)細(xì)菌有效 對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差 具有不同程度腎毒性 對(duì)血腦屏障穿透性差,第一代頭孢菌素品種比較,抗菌作用 頭孢噻吩 頭孢唑啉強(qiáng)，頭孢噻啶最強(qiáng) 頭孢氨芐 頭孢拉定較弱 對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 頭孢拉定相對(duì)穩(wěn)定，頭孢噻啶最不穩(wěn)定 腎毒性 頭孢噻啶最高(已淘汰) 頭孢唑啉 頭孢噻吩 頭孢拉定 頭孢氨芐均較其明顯為低 臨床應(yīng)用 輕癥感染：口服頭孢氨芐、頭孢拉定 重癥感染：頭孢唑啉、頭孢噻吩,第二代頭孢菌素特點(diǎn),對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和部分腸桿菌科細(xì)菌均具相當(dāng)活性 對(duì)g+c作用與第一代相仿或略低， 對(duì)g-b作用強(qiáng)于第一代，差于第三代 對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增高 腎毒性低 部分品種

6、可穿透進(jìn)入炎癥CSF中,第二代頭孢菌素品種比較,抗菌作用 頭孢西丁、頭孢美唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌等厭氧菌有抗菌活性 對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 頭孢孟多相對(duì)不穩(wěn)定，其他穩(wěn)定 血腦屏障穿透性 頭孢呋辛穿透性較高(17-30%)，其次頭孢西丁，頭孢孟多低 頭孢呋辛可用于小兒化腦,第三代頭孢菌素特點(diǎn),對(duì)革蘭陰性桿菌，包括耐藥菌具有強(qiáng)大抗菌作用 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用差于第一、二代 對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)超廣譜酶(ESBLs)不穩(wěn)定 無腎毒性 可滲入炎癥CSF中,第三代頭孢菌素品種比較,抗菌作用 銅綠假單胞菌：頭孢他啶、頭孢哌酮，其他差 腸桿菌科：頭孢哌酮略差，其他均強(qiáng) 酶穩(wěn)定性：對(duì)廣譜酶除頭孢哌酮略差外均穩(wěn)定 蛋白結(jié)合率：

7、頭孢他啶17，曲松8396， 哌酮8790 血濃度 頭孢曲松、哌酮高 半衰期 頭孢曲松78h，其他1-2h 排出 頭孢哌酮80膽汁，曲松40膽汁、 頭孢噻肟體內(nèi)代謝 頭孢他啶、噻肟主要經(jīng)腎排出,第四代頭孢菌素,對(duì)革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌作用，包括銅綠假單胞菌 對(duì)染色體介導(dǎo)的Bush I組AmpC酶穩(wěn)定 對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬抗菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用增強(qiáng) 對(duì)細(xì)菌外膜通透性增加 血半衰期約2h，主要經(jīng)腎排出 頭孢吡肟、頭孢匹羅用于重癥革蘭陰性桿菌感染、包括產(chǎn)AmpC酶者 治療青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積經(jīng)驗(yàn)中,口服頭孢菌素類,第一代頭孢菌素適應(yīng)證,甲氧西林敏感葡萄球

8、菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等 流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌等敏感菌株所致尿感、肺炎等 頭孢唑啉常用于術(shù)后切口感染的預(yù)防,第二代頭孢菌素適應(yīng)證,治療適應(yīng)證同第一代頭孢菌素 頭孢呋辛尚可用于對(duì)磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致化腦的治療 頭孢呋辛可用于術(shù)后切口感染的預(yù)防,第三代頭孢菌素,腸桿菌科敏感菌株所致的重癥感染：下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、上尿路感染、復(fù)雜性尿路感染、盆腔炎、骨關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 頭孢他啶、頭孢哌酮可用于銅綠假單胞菌感染,第四代頭孢菌素,同

9、第三代頭孢菌素，包括銅綠假單胞菌感染 對(duì)第三代頭孢菌素耐藥而對(duì)其敏感的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬等細(xì)菌感染 頭孢吡肟用于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療,需注意,各代頭孢菌素的口服品種用于輕癥感染，注射用藥用于重癥感染 各代頭孢菌素的口服品種均不宜用于銅綠假單胞菌感染 各代各種頭孢菌素均不宜選用于腸球菌感染及MRS感染 禁用于頭孢菌素類過敏者,避免用于青霉素過敏性休克史者,氨曲南Aztreonam,單環(huán)內(nèi)酰胺類 對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具良好抗菌作用，對(duì)銅綠假單胞菌亦具抗菌活性，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌均無作用 對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可被ESBLs水解 單劑0.5g，1.0g IV Cmax 5

10、8mg/L，28mg/L，尿排出68，組織體液可達(dá)有效濃度 治療下呼吸道、泌尿、腹腔等感染良好療效,碳青霉烯類,亞胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)商品名：泰能 抗菌譜廣，抗菌活性高，需氧g-b：腸桿菌科、非發(fā)酵菌，需氧g+c，厭氧菌、軍團(tuán)菌、李斯特菌等 對(duì)內(nèi)酰胺酶，包括ESBLs AmpC酶高度穩(wěn)定 T1/2 1h 腎去氫肽酶抑制劑cilastatin同步 不良反應(yīng)7.5%，胃腸道反應(yīng)、皮疹、靜脈炎、抽搐(0.5-2%)，原有CNS疾患，腎功減退者未減量者易發(fā)生 用于多重耐藥菌所致重癥感染、復(fù)數(shù)菌感染、需氧+厭氧菌混合重癥感染1-2g/日，嚴(yán)重2-4g/日，分24次緩

11、慢靜滴，不可用于CNS感染,碳青霉烯類,2. 美羅培南(Meropenem)，商品名：美平 抗菌譜、抗菌活性與亞胺培南相仿，對(duì)g-b，尤其銅綠假單胞菌略強(qiáng) 對(duì)需氧g+c略弱 體內(nèi)對(duì)腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑 抽搐等CNS嚴(yán)重反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染 胃腸道反應(yīng)少于亞胺培南，其他適應(yīng)證同亞胺培南,碳青霉烯類,帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron)， 商品名：克倍寧 抗菌譜、抗菌活性同亞胺培南，銅綠假單胞菌體外抗菌作用略差于亞胺培南，倍他米隆減少該藥在腎積聚 胃腸道反應(yīng)，抽搐等CNS嚴(yán)重反應(yīng)明顯少于亞胺培南 適應(yīng)證同亞胺培南，可用于CNS感染 注意:有中樞神

12、經(jīng)系統(tǒng)疾患者避免用 腎功能減退者減量應(yīng)用,內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺酶抑制劑,氨基糖苷類,殺菌劑 對(duì)g-b具高度抗菌活性，對(duì)葡萄球菌具抗菌作用，對(duì)肺炎鏈球菌、溶鏈等作用差 耳腎毒性 革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染、葡萄球菌等g+c感染，常為聯(lián)合用藥，不宜作為門急診一線用藥 新霉素 毒性大，只作局部用 鏈霉素 抗結(jié)核治療聯(lián)合用藥，心內(nèi)膜炎、布 氏桿菌病聯(lián)合用藥(現(xiàn)少用) 卡那霉素 毒性大，耐藥菌多，現(xiàn)少用 以上藥物對(duì)銅綠假單胞菌均無效,氨基糖苷類,注意事項(xiàng),監(jiān)測(cè)耳腎毒性 腎功能減退者避免用,有指征應(yīng)用時(shí)減量用藥,有條件者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)惻 新生兒、嬰幼兒、老年人盡量避免應(yīng)用，必需使用者需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)惻 妊娠期避免用

13、 避免與腎毒性藥物合用,大環(huán)內(nèi)酯類,廣譜抗微生物作用 G+c肺球、溶鏈、葡球、腸球 G+b白喉、破傷風(fēng)等 以上感染為青霉素替代選用藥 非典型病原：肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌 厭氧球菌、幽門螺桿菌、空腸彎曲菌等 肝、膽汁、前列腺、痰液中濃度較高 酯化物肝毒性，紅霉素口服后胃腸道反應(yīng)多見 妊娠期、肝功能損害者避免用,新大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較,單劑口服大環(huán)內(nèi)酯類的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),不良反應(yīng) (%),新大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn),1. 抗微生物作用范圍擴(kuò)大或增強(qiáng) 流感桿菌阿奇、肺球、溶鏈克拉支 原體、衣原體、分枝桿菌、弓形蟲作用 增強(qiáng)克拉、阿奇 2. 對(duì)胃酸穩(wěn)定、口服吸收羅紅 3. 不良反應(yīng)，主要胃腸道反應(yīng)減少,新

14、大環(huán)內(nèi)酯類臨床適應(yīng)證,1. 院外獲得的上、下呼吸道感染 由常見病原菌(包括流感桿菌)、其他病原微生 物所致者 2. 皮膚軟組織感染：葡球、化膿性鏈球菌 3. 泌尿生殖系感染：衣原體、脲原體、淋球菌等 4. 免疫缺陷者感染：分枝桿菌(鳥、龜?shù)?、鼠弓形體等 5. 其他：空腸彎曲菌腸炎，萊姆病(Lyme dis),林可霉素類,林可霉素(潔霉素) Lincomycin 克林霉素(氯潔霉素) Clindamycin 金葡菌等革蘭陽(yáng)性球菌、脆弱擬桿菌等厭氧菌 骨濃度較高，可達(dá)血濃度0.3-2倍以上 用于敏感金葡菌等感染，骨髓炎、厭氧菌感染(常為聯(lián)合用藥) 克林霉素抗菌活性及血藥濃度均高于林可霉素，口服吸

15、收完全 不良反應(yīng)：腹瀉，嚴(yán)重者假膜性腸炎，靜滴給藥， 不可靜注 林可2g至少稀釋于250ml，克林600mg至少100ml),四環(huán)素類,四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素 常見病原菌對(duì)其耐藥率高、生物利用度低(口服) 不良反應(yīng)多見(骨骼、齒、肝、腎等) 適用于 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病、布氏桿菌病、霍亂、回歸熱 8歲以下小兒、孕婦、乳婦避免用,氯霉素,傷寒、副傷寒等沙門菌感染、流感嗜血桿菌、厭氧菌 適用于敏感菌所致化膿性腦膜炎、腦膿腫等 不宜用于輕癥感染，不可作為預(yù)防用藥 應(yīng)用中隨訪周圍血象,萬古霉素、去甲萬古霉素,對(duì)葡萄球菌(MRSA等)、腸球菌、鏈

16、球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐藥菌MRS T1/2 4-8h，主要自腎排出 24h 80-90% 血藥濃度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L 用于上述菌所致嚴(yán)重肺部感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥等，不良反應(yīng)、腎、耳毒性、皮疹等 萬古 1-2g/日，去甲萬古 0.8-1.6g/日，分2次緩慢靜滴,注意事項(xiàng),嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，一般不宜作為預(yù)防用藥 不宜常規(guī)作為粒細(xì)胞減少發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療 不宜作為局部用藥 有腎、耳毒性療程中嚴(yán)密觀察 新生兒、孕婦、腎功能減退者避免應(yīng)用，有指征時(shí)TDM下應(yīng)用,磷霉素 Fosfomycin,全化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，分子小 廣譜抗菌：金葡、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率

17、90%，綠膿79，奇異變形77，其他變形52 體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)輕微(胃腸，過敏皮疹) 磷霉素鈣鹽：口服吸收較差，用于尿感、腸道感染 磷霉素氨丁三醇：口服吸收增加，單劑3g用于單純下尿感 磷霉素鈉鹽：可用于中、重癥感染 4-12g/日，嚴(yán)重16g/日,喹諾酮類,萘啶酸、吡哌酸 對(duì)g-b具抗菌活性，吡哌酸對(duì)銅綠假單胞菌亦有作用 萘啶酸不良反應(yīng)多見 諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星 對(duì)g-b抗菌作用強(qiáng)，對(duì)葡萄球菌具一定作用，對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌作用差，對(duì)厭氧菌作用差。半衰期相對(duì)較長(zhǎng)3-11h，組織體液藥物濃度常高于血濃度 用于g-b所致尿路感染、前列腺炎

18、、下呼吸道感染、沙門菌、志賀菌感染、腹腔、膽道感染、g-b所致皮軟感染、骨髓炎等,對(duì)肺炎鏈球菌活性增高，對(duì)厭氧菌作用增強(qiáng) 左氧氟沙星、加替沙星、司氟沙星、托氟沙星 對(duì)肺炎鏈球菌、厭氧菌作用強(qiáng) 莫西沙星、吉米沙星 可用于社區(qū)獲得性肺炎 氟喹諾酮類嚴(yán)重不良反應(yīng)：軟骨損害 不用于未成年人及孕婦、乳婦、CNS抽搐、幻覺等(腎功減退、原有CNS疾患)，光毒性。肝毒性、QTc間期延長(zhǎng)、尿毒溶血綜合征,治療厭氧菌感染藥,甲硝唑(滅滴靈) metronidazole 替哨唑(甲硝磺酰咪唑) tinidazole 林可霉素類： Clindamycin, Lincomycin 頭孢西丁 cefoxitin 氯霉素、碳青霉烯類,治療真菌感染藥,抗菌藥聯(lián)合作用,協(xié)同作用 繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑 (青、頭孢) (氨基糖苷類) 2. 延緩耐藥性產(chǎn)生 利福平INH，兩性B氟胞嘧啶(FC) 3. 擴(kuò)大抗菌譜 需氧革蘭陰性菌厭氧菌 混合感染,聯(lián)合用藥適應(yīng)證,病因不明嚴(yán)重感染(粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱等) 單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重混合感染 單一抗菌藥不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥 腸球菌心內(nèi)膜炎氨芐+慶大 綠膿桿菌敗血癥哌拉西林+慶大 4. 需長(zhǎng)期用藥有產(chǎn)