1、急診科經(jīng)驗性抗感染治療策略,首都醫(yī)科大學(xué)急診醫(yī)學(xué)系 附屬北京朝陽醫(yī)院急診科 李春盛,抗感染治療原則,經(jīng)驗性治療：根據(jù)最可能感染病原菌指 導(dǎo)下治療 確定性治療：在有明確的感染病原菌指 導(dǎo)下治療,荷蘭Alkmaar醫(yī)學(xué)中心一項研究：,在262例CAP患者，隨機(jī)分為經(jīng)驗性治療組 與病原菌指導(dǎo)治療組： 住院時間為主要研究終點 次要終點為抗菌治療失敗，30天死亡率， 抗菌時間長短，發(fā)熱緩解，不良反應(yīng)及 生活質(zhì)量 結(jié)果二者無統(tǒng)計學(xué)差異。,經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)遵循3R原則,Right patient Right time Right antibiotic,Right Patient,疾病嚴(yán)重程度和影響預(yù)后的宿

2、主因素(基礎(chǔ)疾病、依從性、年齡、影響藥物選擇的合并癥、肝腎功能、免疫性疾病、孕婦),Right Time,何時開始抗菌治療（初始經(jīng)驗性治療） 何時或何種情況下調(diào)整治療用藥或方案 何時結(jié)束抗菌治療（療程）,Right Antibiotic,參考依據(jù)： 可能的病原體（流行、臨床、實驗室） 本地區(qū)的耐藥情況 藥理（抗菌譜、MIC、PK/PD、穿透力、不良反應(yīng)、耐藥影響） 先前抗生素應(yīng)用,常見的耐藥菌,耐藥青霉素肺炎鏈球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA） 耐萬古霉素腸球菌（VRE） 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）G-菌 產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶（AMPC酶） G-菌 銅綠假單胞菌 不動桿菌屬 嗜麥芽窄

3、食單胞菌,耐青霉素肺炎鏈球菌,韓國79% 日本 65% 北京上海22.7% ATS建議： 對青霉素的MIC4mg/L：新喹諾酮類、萬古霉素、克林霉素,MRSA,檢出40年 美國97年 24.8% 我國90年代金葡菌感染MRSA占50% 對所有-內(nèi)酰胺類抗生素（包括酶抑制劑）、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素耐藥 糖肽類抗生素（萬古、去甲萬古、替考拉寧）對MRSA敏感,2002年美國發(fā)現(xiàn)VRSA，已報道2例，多例VISA 可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療：利福平、阿米卡星/阿貝卡星 新型抗生素：喹奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺等,VRE,與萬古不合理應(yīng)用有關(guān)，美國1993年 7.9% 中國

4、上海 3% 臨床具有VanABCDE 5種表型 VanA可用氨芐西林+氨基糖苷類或頭孢曲松+氨基糖苷類或環(huán)丙沙星 VanB可用替考拉寧與氨基糖苷類、環(huán)丙沙星合用 新型抗生素：利奈唑胺、達(dá)托霉素、達(dá)福普丁/喹奴普丁,ESBL G-,ESBL為質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶 大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌，陰溝桿菌均可產(chǎn)生水解青霉素類，1、2、3代頭孢菌素及單環(huán)類-內(nèi)酰胺抗生素 對碳青霉烯類、頭霉素類無影響，酶抑制劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦有抑制作用,對產(chǎn)ESBL G-菌治療,首選碳青酶烯類（亞胺培南、美羅培南、厄他培南） 頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等） -內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/

5、他唑巴坦等 第4代頭孢：頭孢吡肟-馬斯平,AmpC酶G-,陰溝桿菌、肺炎克雷伯、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌 歐洲 1997-2000年：產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌占12% 國內(nèi)1999-2001年 陰溝桿菌產(chǎn)AmpC占16% 對青霉素類、1、2、3代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥 對碳青霉烯類及4代頭孢菌素敏感 喹諾酮類、氨基糖苷類部分有效,銅綠假單孢菌,居HAP、ICU肺感染首位 通過產(chǎn)生ESBL、AmpC主動泵出形成生物被膜對多種抗生素耐藥 美國感染疾病學(xué)會建議：首選抗銅綠假單孢菌+環(huán)丙沙星或+氨基糖苷類+喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯類,不動桿菌類,鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、洛菲不動桿菌 主要條件

6、致病菌： 對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類的耐藥率達(dá)89.8% 選用碳青霉烯類和頭孢哌酮/舒巴坦,嗜麥芽窄食單胞菌,廣泛存在于水、土壤和動物體內(nèi)是HAP重要致病菌 耐藥： 泰能、頭孢曲松100% 阿米卡星 87.5% 頭孢他定、舒普深 50% 環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明 37.5% 替卡西林/棒酸 25% 首選 替卡西林/棒酸+復(fù)方新諾明 有效率 80%,藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點,藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）是臨床藥理學(xué)的重要組成部分，通常以體外藥效學(xué)參數(shù)-最低抑菌濃度（MIC）、最低殺菌濃度為指導(dǎo) 在PK/PD研究中，依據(jù)抗菌藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性分為三

7、類：濃度依賴、時間依賴和時間依賴且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,濃度依賴性抗菌藥物,包括氨基糖甙類，氟喹諾酮類，兩性霉素B等 殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不大 提高最大藥物濃度（cMax）增強(qiáng)臨床療效，但不能超過最低毒性劑量，對治療窗比較窄的氨基糖甙類藥物尤應(yīng)注意,時間依賴性抗菌藥物,-內(nèi)酰胺酶類，林可霉素類 抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間相關(guān)，與峰濃度關(guān)系小 主要評價參數(shù)：大于最低抑菌濃度時間(TMIC)和大于最低抑菌濃度藥一時曲線下面積(AUCMIC),時間依賴性抗菌藥物,提高抗菌效能： 血漿半衰期短的抗菌藥可小劑量多次給藥 制成長效緩釋劑型，使抗菌藥物較長時間內(nèi)不斷的釋放入血 藥物聯(lián)合應(yīng)

8、用,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類 時間依賴性，但PAE較長，因此給藥間隔適當(dāng)延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD 評價指標(biāo)：Auco-24(藥時曲線下面積)/MIC,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類屬于時間依賴性，但各藥物在體內(nèi)情況及藥效學(xué)特征差異大，酮內(nèi)酯類藥物Felithromycin和ABT-773呈濃度依賴性，克拉霉素和阿齊霉素呈時間依賴性,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，阿齊霉素可積蓄于巨噬細(xì)胞并從細(xì)胞緩慢外排，在白細(xì)胞濃度較高的感染部位可激發(fā)藥物釋放系統(tǒng)，作用持久,藥

9、物的組織通透性,化腦：青霉素、羅氏芬、西力欣易穿透血腦屏障 肺、泌尿系感染：選用藥物濃度高，膜通透性強(qiáng)，組織水平高的抗生素。如頭孢類、喹諾酮類,膈上感染革蘭陽性菌多見-青霉素類抗生素，膈下感染以革蘭陰性菌多見-氧哌嗪青霉素或第二、三代頭孢菌素 下消化道、婦科、口腔易有厭氧菌感染可加用甲硝唑 肝膽道感染用頭孢三代,細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,抗感染治療遵循的思路： 細(xì)菌感染抗生素細(xì)菌耐藥開發(fā)新抗生素 抗感染的治療中只重視抗菌藥物選擇，而忽略機(jī)體因素。病原微生物、機(jī)體和抗菌藥物三者之間構(gòu)成一個復(fù)雜的系統(tǒng)，任何2者之間均存在雙向作用，均為矛盾的統(tǒng)一體，所以抗感染治療時，應(yīng)把三者更好的結(jié)合起來,細(xì)菌、

10、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,從機(jī)體角度出發(fā)，調(diào)動機(jī)體的抗病能力甚為重要，包括治療中給予支持治療和免疫調(diào)節(jié)劑。在合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的情況下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重視機(jī)體方面的因素，也不應(yīng)忽略繼發(fā)性免疫缺陷，如皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物,細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,機(jī)體,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代謝、排泄,防御、免疫,細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,碳青霉烯類異同,亞胺培南 美羅培南 厄他培南 共性： 廣譜抗菌 G- G+ 厭氧菌 迅速殺菌 減少內(nèi)毒素釋放 對ESBL、AmpC的水解作用高度穩(wěn)定,對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌極罕見 腸桿菌發(fā)生耐藥性選擇的危險性小 接種反應(yīng)極小 臨床療效

11、好 安全性和耐受性很好,差異： 抗菌活性： 厄他培南：沒有發(fā)現(xiàn)假單胞菌活性，治療社區(qū)獲得性感染 抗假單胞菌活性：治療醫(yī)院獲得性感染：亞胺培南、美羅培南、多利培南 有抗假單孢菌和MRSA活性，為治療醫(yī)院獲得性感染 CS-023,藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)和用藥劑量,泰能 0.5 Q6H 美平 1g Q8H 耐藥和交叉耐藥機(jī)制 膜孔蛋白的喪失：影響所有碳青霉烯類 外排泵：影響美羅培南和厄他培南 厄他培南：對銅綠假單孢菌無活性,批準(zhǔn)適應(yīng)癥,亞胺培南： 腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿系感染、生殖系感染、膿毒癥、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染心內(nèi)膜炎 美羅培南：腹腔內(nèi)感染、細(xì)菌性腦膜炎 厄他培南：腹腔內(nèi)感染、社區(qū)

12、獲得性肺炎、泌尿道感染、皮膚軟組織、生殖道感染,頭孢類抗生素的特點,第1代：抗G+強(qiáng)，對青霉素G的敏感菌和耐青霉素G產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第2、3代，對G-差，銅綠假單孢和厭氧菌無效 代表：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定,第2代： 對G+、產(chǎn)酶的金葡菌好，加強(qiáng)G-菌作用，厭氧菌有作用、對綠膿無效 頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢呋辛等 第3代：對G+弱，對G-作用強(qiáng)，對銅綠假單孢、厭氧菌有作用，組織滲透好，分布廣,三代的特性,頭孢噻肟：對腸科桿菌強(qiáng)，對銅綠假單胞弱 頭孢他啶：銅綠假單胞、沙霉菌屬最強(qiáng) 頭孢三嗪：介于上二者之間，但透過血腦屏障屬頭孢三代之首，適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，膽道系統(tǒng)感染，腎

13、功能不全使用也安全 頭孢哌酮：70%經(jīng)膽道排泄，用于膽道感染、腎功能不全 頭孢曲松：雙通道肝腎排泄，腎功能不全適用,四代：在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成 特點：針對染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶特別是AmpC基因介導(dǎo)的酶，提高藥物耐藥水平 頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭 與3代比，對G+和G-作用平衡，對金葡、銅綠假單胞有好抗菌作用，特別是AmpC酶細(xì)菌,頭霉素類和氧頭孢烯類,具有與第2、3代頭孢菌素類似的分子結(jié)構(gòu)和抗菌譜，對大腸桿菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、產(chǎn)氣桿菌、葡萄球菌、鏈球菌均好。 最顯著特點：對包括脆弱類桿菌在內(nèi)厭氧菌有很強(qiáng)作用 代表：頭孢西丁、頭孢美唑 第三代頭孢米諾 氧頭孢烯

14、類有拉氧頭孢、氟氧頭孢,喹諾酮類藥物的新分類及作用,PK/PD： 口服吸收快，生物利用度高，抗菌譜廣，組織穿透力強(qiáng)，半衰期長 耐藥性： 2000年對環(huán)丙沙星 17.8%、左氧氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光毒性、QT間期延長、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、肝毒性、兒童關(guān)節(jié)軟骨損害,歐美CAP治療指南差異,美國感染病協(xié)會（IDSA）指南強(qiáng)調(diào)針對病原體治療，ATS和加拿大胸科和感染協(xié)會CDS/CIDS強(qiáng)調(diào)不同危險因素的CAP與不同致病菌之間的差異 在應(yīng)用抗生素主要差異：北美喜歡廣覆蓋，即肺炎鏈球菌和非典型病原體。

15、因此用大環(huán)內(nèi)酯類藥物,歐洲只關(guān)注肺炎鏈球菌而不注意非典型病原體，因此抗生素首選-內(nèi)酰胺類 對有基礎(chǔ)病CAP北美用-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類，或單用喹諾酮類，而歐洲僅在上述藥物加量。,HAP,分早發(fā)和晚發(fā)2類 早發(fā) 入院4天發(fā)生肺炎：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金葡、大腸桿菌、變形桿菌、克雷伯、軍團(tuán)菌 晚發(fā) 入院5天發(fā)生肺炎：除上述菌外，尚有耐藥菌：如銅綠假單胞菌、不動桿菌、MRSA等，初始治療藥物選擇時考慮HAP的時間至關(guān)重要,VAP是HAP的一個亞型，使用呼吸機(jī)者高達(dá)20倍，病原菌與HAP相同 醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎（HCAP）是發(fā)生于過去3個月內(nèi)入住急診時間2天患者，護(hù)理院者 過去1個月靜脈用過抗生

16、素和化療藥物或接受透析治療者，發(fā)生肺炎病原菌耐藥的機(jī)會大增,HAP初始抗感染經(jīng)驗治療方案選擇的正確與否對病人的預(yù)后影響很大，方案正確，病死率20%，不恰當(dāng)將接近5090% 造成抗菌藥物選擇不當(dāng)?shù)那?位病原菌：銅綠假單胞（35%）、金葡（20）、不動桿菌（25%）,適當(dāng)抗生素治療的定義,2005年ATS/IDSA對HAP治療指南適當(dāng)抗生素治療作出新的定義： 選擇病原菌敏感的抗生素 最佳劑量 給藥途徑正確、確保藥物滲透感染部位 必要時聯(lián)合用藥,HAP、VAP、HCAP經(jīng)驗性治療中最初靜脈使用劑量,選擇抗生素的“安全性”考慮,抗生素的“附加損害”是指抗生素治療造成的生態(tài)學(xué)負(fù)面影響，即選擇出耐藥菌株以

17、發(fā)生多重耐藥細(xì)菌的定殖或感染 研究表明：腸桿菌屬耐藥與第三代頭孢菌素的使用相關(guān)，氟喹諾酮類藥物的使用量與銅綠假單孢菌的耐藥發(fā)生情況成正比,腸桿菌屬細(xì)菌的耐藥不是抗生素“誘導(dǎo)”出來的結(jié)果，而是選擇出來的結(jié)果 敏感菌群在缺乏藥物選擇情況下發(fā)生自發(fā)性突變 藥物治療 藥物治療后敏感菌株被消滅，突變菌株被選擇 耐藥克隆株在原來敏感的菌群內(nèi)生長 在治療過程中，耐藥性逐漸出現(xiàn)新臨床表現(xiàn),降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略,第一階段使用廣譜抗生素，防止病情迅速惡化、器官功能障礙，挽救患者生命，避免細(xì)菌的耐藥性，縮短住院天數(shù),降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略,第二階段注意降級換用相對窄譜抗生素，減少耐藥菌的發(fā)生，并優(yōu)化治療成本效益比,降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略,初始抗生素治療未能完全覆蓋致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏診，未考慮到耐藥致病菌，起始使用抗生素不當(dāng)?shù)取Ｆ鹗贾委煼桨笐?yīng)特別強(qiáng)調(diào)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及所有醫(yī)院微生物學(xué)資料及抗生素敏感性，尤其是常見ICU致病菌的抗生素敏感性情況,降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略,在降階梯治療時究竟應(yīng)當(dāng)使用一種或多種抗生素治療需由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況決定,降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略,VAP由耐藥細(xì)菌引發(fā)的兩個危險因素為：VAP之前機(jī)械通氣的時間（7天）以及近期（15天）使用過抗生素，而導(dǎo)致VAP的主要是多 重耐藥細(xì)菌包括銅綠假單