1、慢性丙肝的規(guī)范治療,丙型病毒隱匿殺手,HCV感染,急性丙型肝炎 (80%無癥狀),(15% 25%),自發(fā)康復,(75% 85%),慢性丙型肝炎,無明顯癥狀,慢性活動,(20%),(80%),肝硬化,肝移植,HCC,6個月,1030年,(1020%),(17%),中華醫(yī)學會肝病分會丙肝防治指南,慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明顯,丙型肝炎治療誤區(qū),乙肝丙肝治療混為一談 ALT正常者處理不同 治療反應不同 不能用乙肝核苷類似物不能用于丙型肝炎 抗HCV指導治療 肝硬化病人：難治性丙肝 干擾素副作用大，害怕治療 隨意停藥,抗病毒治療發(fā)展,1. McHutchison JG

2、 et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,

3、39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素 24 周 1998 年1,干擾素 48 周 1998 年1,干擾素 + RBV 1998 年1,2,派羅欣 2000 年3,4,派羅欣 + RBV 2002 年5,6,*ITT 分析,75,派羅欣 + RBV 2002年,取得EVR并 堅持全量 的病人,主要內(nèi)容,慢性丙肝治療規(guī)范化 慢性丙肝治療RGT 利巴韋林與干擾素同樣重要的關 鍵用藥 藥物不良反應的處理,慢性丙肝治療規(guī)范化,普通IFN治療慢性丙肝存在一定的局限性,血藥濃度波動明顯，在體內(nèi)無法持續(xù)發(fā)揮作用 單藥治療的SVR率基本不超過20% 與RBV聯(lián)合治療的SVR率在20%

4、40% 臨床需要更高效的治療方案，提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52. Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54.,普通IFN在體內(nèi)的藥代動力學,PEG IFN獲準用于臨床治療慢性丙肝,PEG IFN-2a的藥物特性： 延長藥物半衰期，維持較為穩(wěn)定的血藥濃度 經(jīng)大分子PEG修飾，可減少抗原-抗體反應 富集于肝臟和血液，固定劑量給藥,2002,PEG-IFN+RBV聯(lián)合方案是慢性丙肝臨床治療的重要突破,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;

5、 347:975-82.,Fried研究,2002,Hadziyannis研究首次系統(tǒng)闡述不同基因型患者的標準治療方案,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.,基因1型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，48周療程 基因2/3型PEG-IFN-2a 180 g+RBV800 mg/天， 24周療程,2002,慢性丙肝伴正常ALT水平患者仍應按照標準方案進行治療,Zeuzem研究,Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2004; 127: 1724-32.,20

6、04,我國頒布丙型肝炎防治指南,以循證醫(yī)學為原則，參照國內(nèi)外研究成果制訂 中國丙肝治療與世界最先進治療理念保持同步 PEG-IFN +RBV方案作為中國丙肝防治指南推薦的首選方案,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,2004,治療應答的定義,* RVR = 快速病毒學應答 * EVR = 早期病毒學應答,PEG-IFN2a+ RBV800 mg/天，治療24周,基因2/3型,治療48周,停止常規(guī)治療,HCV RNA轉陰或下降2 log,HCV RNA下降2 log,第12周定量檢測EVR,PEG-IFN2a+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,規(guī)范抗病毒治療

7、方案,HCV基因型檢測,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,2004,EVR,非EVR,基因1型LVL,基因1型HVL,ALT正常,基因2/3型,代償期 肝硬化,復發(fā),無應答者,各類慢性丙肝患者的醫(yī)學需求需要更細致的個體化治療方案,HIV-HCV 合并感染,腎功能不 全、透析,肝移植,慢性丙肝治療RGT策略,慢性丙肝個體化規(guī)范治療的里程碑RGT策略,RGTResponse Guided Therapy，應答指導的治療 目的：對治療過程中的患者進行評價和管理，預測療效，調(diào)整治療方案，從而提高SVR率,治療時間（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),RVR：

8、HCV RNA陰性持續(xù)44周,cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36 周,延遲應答： HCV RNA陰性持續(xù)24 周,HCV RNA (IU/mL),HCV RNA陰性 (50 IU/mL),患者所有的個體化因素都反映在病毒學應答動態(tài)變化的過程中,PEG-IFN-2a+ RBV800 mg/天,基因2/3型,治療48周,治療72周,12周HCV RNA轉陰,12周HCV RNA下降2 log,第12周定量檢測EVR,PEG-IFN-2a+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治療策略已經(jīng)相對完善,HCV基因型檢測,第4周定量檢測RVR,pEVR,Marcellin P et al

9、. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086-97. Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8.,治療48周,治療24周,cEVR,停止常規(guī)治療,HCV RNA下降2 log,非EVR,非RVR,RVR,2006,IFN治療獲得SVR后體內(nèi)無病毒殘留,344例IFN治療后獲得SVR的患者，平均3.27年（最長18

10、年）的長期隨訪,2008,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008; 135: 821-9.,基因2/3型,基因1型,越來越多的難治型患者亟待治療,如何跨越重重障礙？,無應答,非EVR,基線時合并多種不利因素,如何走出治療無效的困境？,復發(fā),1989 . . . . . . 2009,強化治療未來的研發(fā)方向,2009,基因2/3型,基因1型,無應答,非EVR,基線時合并多種不利因素,復發(fā),加大藥物起始劑量 三聯(lián)用藥方案,72周療程再次治療 加大用藥劑量 三聯(lián)用藥方案,多聚酶抑制劑 蛋白酶抑制劑,利巴韋林與干擾素同樣重要的關鍵用藥,聯(lián)合治療是慢性丙肝治療方案

11、的里程碑,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432; 3.徐道振, 等. 中華傳染病雜志. 2004; 22: 221; 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,干擾素 48 周 1998年1,干擾素 + 利巴韋林 1998年1,2,派羅欣 2002年3,派羅欣 +利巴韋林 2006年4,干擾素,SVR (%),13,43,41,0,10,20,30,40,50,6

12、0,70,80,66,派羅欣,利巴韋林有效預防復發(fā)，提高SVR率,56%,29%,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,復發(fā),派羅欣180g/周+利巴韋林1000/1200mg/天,派羅欣180g/周,51%,19%,所有患者治療48周,69%,59%,EOT,EOT：療程結束時HCV RNA為陰性,當利巴韋林用藥劑量10 mg/kg/天，SVR率呈劑量依賴性,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8

13、,1.0,SVR率,利巴韋林劑量 (mg/kg),基因1型：派羅欣 180g/周+利巴韋林 1000/1200mg/天,觀測值,中位值,95% 置信區(qū)間,5,10,15,25,20,利巴韋林用藥劑量15 mg/kg/天，貧血發(fā)生率呈劑量依賴性,5,10,15,25,20,血紅蛋白 10 g/dL的發(fā)生率,所有患者：派羅欣 180g/周+利巴韋林 1000/1200mg/天,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,利巴韋林劑量 (mg/kg),觀測值,中位值,95% 置信區(qū)間,利巴韋林累

14、積劑量對基因1型SVR的影響,SVR (%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韋林累計劑量的水平 (13-48周),變化趨勢 P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,總體,97%,8097%,慢性丙型肝炎抗病毒治療 利巴韋林臨床用藥關鍵, 起始足量 爭取保量 全程使用 小幅度減量(建議200 mg/次),不良反應的處理,干擾素和利巴韋林的常見不良反應,IFN a的不良反應 “流感樣”癥候群 血液學不良反應 精神

15、異常 甲狀腺疾病 食欲減退 體重減輕、腹瀉 皮疹 脫發(fā) 注射部位無菌性炎癥等,利巴韋林的不良反應 溶血 致畸 惡心 皮膚干燥 瘙癢 咳嗽 高尿酸血癥等,26 (4.8%),0.5,90 (16.6%),0.75 0.5,126 (23.3%),1.0 0.75,189 (34.9%),1.51.0,72 (13.3%),2.0 1.5,減少例數(shù),中性粒細胞(109/L),國際期臨床試驗中中性粒細胞減少比例,真正達到停藥標準的比例只有4.8%,關于外周白細胞減少的認識,絕大多數(shù)是可逆的、一過性的外周血改變，并非真正的骨髓抑制 上述影響，可能由于： IFN改變了外周血細胞的分布； IFN改變了血液

16、系統(tǒng)相關細胞因子的水平； 患者治療前已存在造血功能障礙治療后1-2周下降至基線值的40%-60%,Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.,干擾素治療期間中性粒細胞減少與并發(fā)感染無關,中性粒細胞計數(shù) 基線：38001700 /mm3 ； 低點：19001100 /mm3,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,N=192,0,2,4,6,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,中性粒細胞（103/l）,4.00,3.00,2.00,1

17、.00,治療中并發(fā)感染,治療中無并發(fā)感染,治療周數(shù),中性粒細胞減少的處理,粒細胞數(shù) 臨床試驗處理 一般臨床處理 1200/L 口服生血細胞藥 7501000 無需調(diào)整 減少劑量，延長間隔期 750/L 減少劑量 延長間隔期， G-CSF 500/L 暫停派羅欣 暫停派羅欣,國際期臨床試驗中血小板減少比例,減少例數(shù),血小板 (109/L),2 (0.36%),20,47 ( 8.7%),50 20,104 (19.2%),75 50,136 (25.1%),100 75,血小板減少,輸注血小板懸液,嚴重減少,以后劑量維持135ug/W,經(jīng)兩次減量仍有N 0.75109/L或PLT50109/L,

18、暫停派羅欣，并一周后復查,30109/L,減量為135ug/W，并在下次注射前復查， 如恢復，可增加至原量,50109/L,臨床處理,血小板數(shù),國際期臨床試驗中甲狀腺功能變化,46%,TSH,1219%,T4,1012%,T3,發(fā)生率,實驗室指標,干擾素仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患者,之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在將甲狀腺功能控制到正常范圍后開始干擾素治療 研究表明，干擾素不會加重之前存在的甲狀腺疾病，患者繼續(xù)原來的激素治療仍能獲得良好的控制,C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiol

19、ogical, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 26:206-210,干擾素治療的注意事項,仍要隨訪觀察,結束后,每8-12周檢測血清TSH水平,治療中,常規(guī)進行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查,治療前,注意事項,時間,C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. T

20、he Journal of Clinical Endocrinology 26:206-210,甲狀腺功能減退癥的處理,Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmun

21、ity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.,甲狀腺功能減退癥患者,檢測甲狀腺自身抗體,陰性,陽性,甲狀腺素短期治療 繼續(xù)干擾素治療,甲狀腺素長期治療 繼續(xù)干擾素治療,破壞性甲狀腺毒癥的處理,破壞性甲狀腺毒癥患者,無癥狀,有癥狀,無需針對性治療 繼續(xù)干擾素治療,加用阻滯劑治療,癥狀控制,繼續(xù)阻滯劑治療 繼續(xù)干擾素治療,停止干擾素治療直 至甲狀腺功能恢復 正常,C. CARELLA,

22、et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661.,癥狀不能控制,Grave病的處理,Grave病患者,病情較輕,病情嚴重,抗甲狀腺素治療 繼續(xù)干擾素治療,放射碘治療 停止干擾素治療直 至甲狀腺功能恢復 正常,C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 13 (6):547-551.,建議: 僅ALT急升： 積極護肝治療 在觀察下繼續(xù)原治療或減量 重度肝炎嚴密觀察，積極護肝治療，減量或暫停 TBil升高 2 ULN： 暫停干擾素治療,肝炎急性加劇,丙肝治療中，利巴韋林是引起貧血的主要原因