1、IgA腎病診治進展,定義,IgA腎病，又稱Bergers病，是一病理學診斷名詞。是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變。,IgA腎病病因分類,原發(fā)性IgA腎病 繼發(fā)性IgA腎病 家族性IgA腎病,繼發(fā)性IgA腎病,第一個特點：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。,第二個特點是青年男性好發(fā)，男：女比例為26：1，80%的患者為1635歲的中青年。,第三個特點是以血尿為主但臨床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病 大約40%50%患者表現(xiàn)為上呼吸

2、道感染后發(fā)作性的肉眼血尿 30%40%的患者僅有鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿 另外的10%患者表現(xiàn)為腎病綜合征和進展性腎 功能損害 其中5%的患者表現(xiàn)為惡性高血壓和急進性腎功能衰竭。,IgA腎病發(fā)病機制,IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關鍵作用的抗體。 IgA具有兩個亞類（IgA1和IgA2），可以以二聚體形式存在，稱為分泌型IgA。 IgA1存在于的血清，由骨髓中的B細胞產(chǎn)生。 IgA2等是由位于粘膜中的B細胞產(chǎn)生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。 IgA2在已受損的粘膜表面對吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障。 IgA1在血清中提供了第二道防線，消滅突破粘膜表層的病原體。,Berger

3、J在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，相當多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復發(fā)了。 而Silva FG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內后，會逐漸消失。 這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常,發(fā)病機制： 1.IgA異構-糖基化異常 2.粘膜骨髓軸異常調節(jié) 3.基因多態(tài)性 4.異構IgA介導系膜細胞增生、足細胞凋亡、間質纖維化,IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)在其鉸鏈區(qū)核心13-半乳糖基轉移酶的活性下降所致O-糖鏈末端半乳糖缺失，從而引起其O-糖基化異常。糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇GalNAc暴露后以非共

4、價的聚集形成IgA1- IgA1多聚體，不容易被肝臟識別并清除；另一方面，暴露的GalNAc成為新生抗原被IgG識別形成IgA1-IC- IgG免疫復合物從而沉積于系膜區(qū)。,粘膜骨髓軸調節(jié)異常： 局部粘膜天然免疫功能低下 化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞的異常表達 骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細胞的儲存池 Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用,基因多態(tài)性 : 1,3半乳糖轉移酶活性低下是導致IgA異構的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關 （北京） d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預后密切相關（法國） ACE基因

5、多態(tài)性 ：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進展相關 AGT基因多態(tài)性 ：日本的研究結果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關，而C(-20)與腎功能的惡化相關 IL-1等位基因2（IL12）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險，而TNF-等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險，同時具有IL12和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險性最高，不過上述細胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預后無關。,IgA腎病發(fā)病機制，IgA免疫異常導致系膜IgA沉積和損傷,粘膜免疫系統(tǒng) pIgA1產(chǎn)生 IgA1對粘膜免疫反應,骨髓 pIgA1產(chǎn)生 pIgA

6、1對系統(tǒng)免疫反應,循環(huán) mIgA1 pIgA1 IgA類風濕因子 IgA 1 O-糖化異常,腎臟 pIgA1沉積 IgG/補體沉積,肝臟 清除IgA1受損,系膜細胞增殖,系膜基質擴張 硬化,IgA腎病的病理改變,改變多樣化，可有各種類型腎小球疾病的病理改變 腎小球固有細胞的改變 各種炎性細胞的浸潤 新月體形成,輕微病變+球囊腔擴大,節(jié)段系膜細胞和基質增生,球囊粘連,節(jié)段硬化,彌漫系膜細胞和基質增生伴節(jié)段硬化,球性硬化,PASX200,細胞新月體形成,細胞纖維新月體形成,纖維新月體形成,基底膜增厚,PASX200,IgA在系膜區(qū)沉積（+）,電子致密物在系膜區(qū)沉積,IgA腎病的臨床病理分級方法,H

7、ass分類法 WHO：IgA腎病腎損害分級法 Lee氏分級法 牛津分型,1gA腎病的病理組織學分級(Lee，1982),1gA腎病的腎小球病變的病理學分級(HAAS 1997),2009年在國際腎臟Kidney Int 2009，76（5）:53456雜志正式公布IgA牛津分型。 牛津分型的最終病理報告形式包括系膜細胞增生（M0/1）、內皮細胞增生（E0/1）、節(jié)段性硬化或粘連（S0/1）及腎小管萎縮或腎間質纖維化（T0/1/2）等4項獨立影響預后的病理指標。 牛津分型的制定過程更為科學和嚴密，充分強調了可重復性，可對急慢性病變進行評分或報告，可評估病理表現(xiàn)與臨床治療反應之間的相關性, 具備了

8、將不同中心、不同病理醫(yī)師所得病理結果進行比較的基礎。,IgA腎病新的組織病理學分類,基本預后數(shù)據(jù)： 系膜細胞增殖積分0.5或0.5的腎小球 （M 0/1） 毛細血管內皮增殖無或有 （E 0/1） 局灶硬化/粘連無或有 （S 0/1） 腎小管萎縮/間質纖維化25%，2650%，或50% （T 0/1/2） 其他資料： 腎小球總數(shù) 伴毛細血管內皮增殖的腎小球數(shù) 毛細血管外增殖 全球硬化 局灶性腎小球硬化 正在進行中的“VALIGA”驗證有效性,Roberts IS, et al. Kidney Int 2009 Cattran DS, et al. Kidney Int 2009,IgA腎病-臨床

9、表現(xiàn)的多樣化,反復發(fā)作的肉眼血尿（30-40%） 隱匿性腎炎型（20-30%） 慢性腎炎型 大量蛋白尿或腎病綜合征型 惡性高血壓型 急進性腎炎綜合征型,臨床病理新分型 1.單純性鏡下血尿型 尿檢異常：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。腎功能正常，無高血壓。 病理：病理改變較輕，系膜區(qū)只有IgA沉積，硬化小球較少，無新月體，小管間質病變較輕，血管病變不明顯電鏡排除“薄基底膜腎病” 2.尿檢異常型 起病常隱匿，確切病程不易斷明，臨床癥狀無明顯特征。鏡下血尿咸肉眼血尿單次發(fā)作，尿蛋白2.0g/24hr。無低蛋白血癥，腎功能正常，無高血壓。 病理改變輕重不一，從輕度系膜增生性腎炎、FSGS到腎小球硬化系

10、膜區(qū)沉積除IgA，常有IgG，可以出現(xiàn)在血管袢沉積，間質病變輕到中度，但不存在廣泛硬化。,3.反復發(fā)作肉眼血尿型 肉眼血尿反復發(fā)作，可為新鮮或陳舊，次數(shù)2次發(fā)作首次數(shù)小時(不長于24小時)有前驅性感染(上感居多，也可能是膽囊炎或腹瀉)，發(fā)作期間可有腰酸腹痛。肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢異常，但尿蛋白一般1.5g/24h，最多不超過2.0/24h無明顯低蛋白血癥，腎功正?；蜉p度異常。發(fā)病年齡多處于青年。 病理：肉眼血尿發(fā)作1月內，可見節(jié)段細胞性新月體(10)，無袢壞死，小球硬化少，間質病變較輕，無嚴重血管病變。,4.新月體型 起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長時間，或鏡下血尿超過5

11、0萬/ml?？梢院喜⒏哐獕?，血肌酐可以輕度升高部分患者ANCA可能陽性。 病理：常伴袢壞死，新月體15，血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽性。,5.大量蛋白尿型 尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，般無肉眼血尿。尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正?；蜉p度升高，腎功能可以不正常，病程較長。 病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質病變輕-中度。,6.高血壓型 突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mm

12、Hg，有或無其它靶器官損害。Scr正常或升高，但5mg/dl。 病理：慢性化病變較重，較多球性硬化，間質病變中到重度，血管病變突出，血管透明病變較多。 7. 終末期腎衰型(ESRD) 血肌酐大于5.0mg/dl。 病理上多見球性硬化，小管間質病變重度。,影響IgA腎病預后的因素,大量蛋白尿 伴有高血壓 確診時已有腎功能損害 腎臟病理顯示有腎小球硬化、新月體形成(30%50%)、間質纖維化和血管硬化,DAmico G. Semin Nephrol. 2004; 24:179-196,治療,IgA腎病是一種嚴重的腎小球疾病 IgA腎病病理改變多樣、病情輕重不一迄今尚無統(tǒng)一、特效的治療方案 由于Ig

13、AN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。,非免疫治療： 免疫治療： ACEI/ARB 皮質激素 扁桃體切除 免疫抑制劑 魚油 抗血小板、抗凝 降脂治療,抗蛋白尿治療指南2.1+2.2,建議給蛋白尿1g/d的患者長期服用ACEI或ARB（1B） 如蛋白尿0.51g/d（兒童蛋白尿0.51g/1.73），建議使用ACEI或ARB治療（2D）,抗蛋白尿與抗高血壓治療指南2.3+2.4,蛋白尿1g/d者，血壓的靶目標值125/75mmHg 建議在能夠耐受的范圍內逐步增加AECI/ARB的劑量，以使蛋白尿降至1g/d (2C),建議經(jīng)過36月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓控制治療）后，尿蛋

14、白仍持續(xù)1 g/d，且GFR50 ml/min的患者，接受6個月的糖皮質激素治療（2C）,皮質激素 指南3.1,免疫抑制劑 指南4.1,建議在某些高危IgA腎病患者（GFR50ml/min, 腎功能惡化，明顯的蛋白尿，但無晚期組織瘢痕化），在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后，采用皮質激素加環(huán)磷酰胺（繼以硫唑嘌呤）治療（2D）,免疫抑制試劑 指南4.24.4,對于GFR30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C） 對這些患者建議持續(xù)應用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B） 不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病,霉酚酸酯,用藥時間短，尚無循征醫(yī)學證據(jù)支持MM

15、F用于IgAN的治療 有研究證實MMF可減少尿蛋白，但總體療效不肯定 需要更大樣本的臨床多中心隨機對照實驗進一步驗證,NDT,2005;20:2139,總之，目前對使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據(jù)，使用時主要根據(jù)藥物的嚴重不良反應評估其風險-獲益比。,其它治療 指南5.15.3,不建議用魚油治療IgA腎病（2D） 不建議用抗血小板試劑治療IgA腎?。?C） 不建議進行扁桃體切除術治療IgA腎?。?C）,魚油及維生素E,W-3多聚不飽和脂肪酸 對IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定 依據(jù)目前的循征醫(yī)學

16、證據(jù)不推薦使用魚油及維生素E（2D）,有很多質量不高的證據(jù)建議應用魚油治療IgA腎病，但RCT得出相矛盾的結果。最近的一項對5個研究的meta分析顯示其對蛋白尿、延緩腎衰竭無益?？紤]到魚油對心血管疾病有好處，所以魚油治療是安全的。因此，目前關于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應，讓患者自由選擇。,Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 41: 1129-39,Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失。 Xie Y等隨訪了48-326月，經(jīng)過Ka

17、plar Meier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)患者輕度腎損害情況下，即24小時尿蛋白定量小于1.0克和球性腎小球硬化率小于25時，26例行扁桃體切除的病人無一例需要透析，而在未手術的38例病人中有5例(13.2)需要透析。 伴有中度腎損害即尿蛋白大于1.0克天、但球性腎小球硬化率仍小于25的IgA腎病患者中，扁桃體切除組病人進入透析的百分比低于非手術組的一半。 明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1.0克天、球性腎小球硬化率大于25或新月體形成率大于25%時，即使行扁桃體切除仍可能進展至腎功能衰竭。 提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病,重復腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的

18、增生，但對小管萎縮、小動脈硬化益處不大,凝血調節(jié)藥物,潘生丁、華法林、尿激酶等 目前沒有充分循征醫(yī)學證據(jù)支持使用凝血調節(jié)藥物,非典型IgA腎病的治療 新月體性IgA腎病 新月體性IgA腎病是指腎活檢標本示新月體形成率超過50%、并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病 建議對于急進性新月體性IgA腎病患者應用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療方案與ANCA相關血管炎類似（2D）,非典型IgA腎病的治療,微小病變伴有腎小球IgA沉積 對表現(xiàn)為腎病綜合征、病理學改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變進行治療（2B） 伴有肉眼血尿的急性腎損傷 對伴有肉眼血尿的急性腎損傷患者，在腎功能損傷開始后至少5天腎功能無改善者，應進行腎活組織檢查（未分等級） IgA腎病在肉眼血尿發(fā)作時進行腎活檢顯示僅有急性腎小管壞死和小管內紅細胞管型者，建議給予支持療法（2C）,終末期IgA腎病的治療,對于腎臟已縮小、絕大多數(shù)腎小球已全球硬化、eGFR30ml/min/1.73m3的IgA腎病患者，給予慢性腎衰一體化治療 目標是延緩腎功能的惡化、防治并發(fā)癥、提高患者生活質量、做好腎臟替代治療前的準備,IgA腎病的預后,約1/3的IgA