1、不同疾病狀態(tài)下的臨床用藥,藥動學,藥效學,主要內容,一、 疾病對藥動學的影響 二、 疾病對藥效學的影響 三、 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,排泄 代謝 分布 吸收,受體后機制 受體效應 配體數(shù)量 受體數(shù)量,第一節(jié) 疾病對藥動學的影響,（一）消化道疾病 1、改變胃排空時間 小腸是大多數(shù)藥物吸收的主要部位，胃排空時間的改變影響藥物在小腸吸收,一、疾病對藥物吸收的影響,引起胃排空延遲的常見疾病,偏頭痛、 帕金森 抑郁癥，神經性厭食 術后 糖尿病 甲狀腺機能減退,引起胃排空增快的常見疾病,胃酸過多 十二指腸潰瘍 甲狀腺功能亢進 小腸憩室 焦慮、興奮,有利于在小腸被動轉運的藥物的吸收 不利于主動轉運藥物的吸

2、收,（一）消化道疾病 2、改變腸蠕動 腸蠕動使藥物與腸粘膜接觸面增大 然而，腸蠕動過快，藥物在腸道內停留時間縮短，減少了藥物的有效吸收時間，F(xiàn)下降 如：急性腸炎伴有腹痛、腹瀉地高辛、諾氟沙星的吸收減少,（一）消化道疾病 3、改變胃腸道分泌功能 膽汁分泌缺乏/減少脂肪消化受阻，導致脂肪瀉以及一些高脂溶性藥物的吸收減少 胃酸分泌缺乏/減少弱酸、弱堿性藥物的吸收均受到影響,（二）肝臟疾病 門脈高壓伴有小腸粘膜水腫或結腸異常減慢藥物在腸道內的吸收速率 門脈吻合或肝內血管之間形成側支循環(huán) 首過效應生物利用度,（三）腎衰竭 1、消化功能紊亂如腹瀉、嘔吐，腸粘膜水腫，減少藥物吸收；胃內氨含量增高，pH升高弱

3、酸性藥物胃內吸收降低 2、低蛋白血癥，血中游離藥物濃度 3、脫鹽、脫水肌肉和腸壁血流量，被動轉運藥物量減少 4、腎臟轉化功能VitD（25-（OH）-VitD31，25（OH）-VitD3）活化障礙鈣吸收,（四）循環(huán)衰竭 心力衰竭胃腸血流量 ，藥物吸收 周圍循環(huán)衰竭，如：休克皮下及肌肉血流量，須靜注給藥,第一節(jié) 疾病對藥動學的影響,體內分布,血漿蛋白含量及與藥物的結合能力,體液pH,藥物脂溶性,二、疾病對藥物分布的影響,（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率 人體血漿中含60多種蛋白，其中3種蛋白與大多數(shù)藥物結合有關 1酸性糖蛋白 脂蛋白 白蛋白與大多酸性藥物結合,與大多堿性和中性藥物結合,蛋白質

4、攝入不足或吸收障礙 蛋白質消耗過多（失血、嚴重燒傷、惡性腫瘤、腎病綜合征） 蛋白質合成障礙（肝臟疾?。?引起血漿蛋白減少的因素,（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率,（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率 慢性肝功不全、慢性腎衰、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心力衰竭、術后 白蛋白減少藥物與血漿蛋白結合率下降 血漿中脂肪酸、尿素、膽紅素等蓄積 使藥物與血漿蛋白結合率下降 血中游離型藥物濃度增加,（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率 低蛋白血癥的患者，應用高蛋白結合率的藥物時，由于游離型藥物濃度的增加，易發(fā)生不良反應（如甲苯磺丁脲、華法林、洋地黃毒苷） 應從小劑量開始，并加強監(jiān)護 低蛋白血癥患者，血中游離型藥物

5、濃度較高，將擴散到組織中的藥量增加，血液中總藥物濃度降低，不利于菌血癥、敗血癥的治療,（二）疾病改變血液pH值 血液pH7.4 血液中含：碳酸氫鹽、血紅蛋白、血漿蛋白等 酸血癥，堿血癥 藥物血漿蛋白結合率受pH影響 血漿pH值變化可影響弱酸弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性，進而影響擴散分布 如：腎病伴酸中毒時，酸性藥物（水楊酸、苯巴比妥）易分布進入中樞組織，毒性增加,（三）心、腎衰竭改變藥物分布 腎功能衰竭患者體內酸性藥物的蛋白結合率明顯降低 原因：1）自尿中丟失大量蛋白質 2）氨基酸在小腸的吸收受阻，蛋白合成減少 3）白蛋白結構改變 4）代謝異常，代謝產物排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物

6、質積聚體內，與藥物競爭血漿蛋白結合位點,球蛋白比例, 與球蛋白結合的藥物結合量(如奎尼丁),（三）心、腎衰竭改變藥物分布 腎衰時血漿蛋白結合率降低的藥物有： 苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、磺胺類等,（三）心、腎衰竭改變藥物分布 心衰組織血流量下降（腎臟血流量減少顯著(30%50%)，其次是皮膚和肝臟等）Vd減小,第一節(jié) 疾病對藥動學的影響,（一）肝臟疾病的影響 代謝器官肝臟 一般來說, 藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴重程度成正比 影響因素肝藥酶的數(shù)量及活性、肝血流量、肝細胞對藥物的攝取和排泄能力、有效肝細胞總數(shù)、門脈血液的分流、膽道暢通與否,三

7、、疾病對藥物生物轉化的影響,（一）肝臟疾病的影響,多數(shù)藥物生物轉化（肝藥酶，肝血流量 ）, t1/2藥效/毒性 有些藥物在肝臟活化療效，如潑尼松 有些藥物肝臟首過消除、生物利用度 如：利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等,肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化,普萘洛爾血漿濃度（g/L）,肝硬化,正常,h,肝病對藥物半衰期的影響,（二）腎臟疾病的影響,腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的代謝器官，代謝能力為肝的15%，如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5-羥色胺、苯乙胺及胰島素等皆可在腎小管代謝。 腎功不全氧化代謝加速如：苯妥英鈉 還原、水解、乙?；镛D化障礙如：胰島素的水解；水楊

8、酸、異煙肼的乙?；粴浠傻乃傻倪€原反應,肺部疾病的影響 呼吸系統(tǒng)的疾病潑尼松龍肝代謝，半衰期； 慢性哮喘甲苯磺丁脲代謝 急性肺水腫伴有嚴重呼吸功能不全肝內供血茶堿肝內代謝 ，半衰期 心衰肝腎血流量利多卡因的清除率減少50 甲狀腺功能亢進時，代謝加速；功能低下時，代謝減慢,（三）其他疾病的影響,第一節(jié) 疾病對藥動學的影響,藥物可經腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出 腎臟途徑最為重要,四、疾病對藥物排泄的影響,1、腎臟疾病的影響 （1）腎小球濾過率的改變主要經腎排泄的藥物，半衰期延長，易在體內蓄積 急性腎小球腎炎、腎臟缺血濾過率降低，排泄減慢（如地高辛、普魯卡因胺、利尿藥、抗生素）

9、 腎病綜合征蛋白丟失，游離型藥物增加，經腎小球濾 過排除的速度加快 腎小球濾過膜完整性破壞，結合型、游離 型均可濾過,1、腎臟疾病的影響 （2）腎小管分泌功能的改變 主動過程 酸性載體有機酸（頭孢菌素、噻嗪類利尿藥、磺胺類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素、呋塞米） 堿性載體有機堿 腎病酸中毒內源性酸性產物競爭抑制酸性藥物的排泌。 有機酸類利尿劑須經主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應用利尿劑必須加大劑量。,1、腎臟疾病的影響 （3）腎小管重吸收(簡單擴散)功能的改變尿液pH 腎小管性酸中毒： 尿液pH弱堿性藥物解離重吸收排泄 低鉀堿血癥： 尿液pH弱酸性藥物解離重吸收排泄 腎濃縮功能： 尿流加

10、速、尿液稀釋重吸收藥物排泄 腎功不全： 有些藥物活性產物蓄積毒性, 如磺酰脲類、哌替啶等,2、肝臟疾病的影響 肝功減退肝細胞對藥物的貯存、分泌能力藥物經膽汁排泄，如地高辛、紅霉素、利福平等。 膽道疾患影響藥物從膽汁中排泄 膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補償功能，即腎功不全時，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。,第二節(jié) 疾病對藥效學的影響,受體數(shù)目的改變 受體功能的改變（受體-效應機制） 受體后效應機制的改變,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,受體 體內介導細胞信號的功能蛋白質，能識別微量化學物質，并特異性與之結合，進而通過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生物效應。,受體,受體的調節(jié) 很多因素（生理

11、、病理、藥理）會導致受體數(shù)目、親和力、效應發(fā)生改變 受體調節(jié)（向上、向下）是維持機體內環(huán)境穩(wěn)定的重要因素 一般來說，受體數(shù)目的變化與周圍生物活性物質的濃度或作用之間呈負相關,配體能與受體特異性結合的物質,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（一）高血壓 受交感神經、腎素-血管緊張素、血容量調節(jié) 內源性兒茶酚胺和腎素濃度對臨床用藥影響大,去甲腎上腺素NA、腎上腺素AD、多巴胺DA,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（一）高血壓受體下調(down regulation) 心血管系統(tǒng)內源性兒茶酚胺增高，交感神經活性增強， 受體長期暴露于高濃度兒茶酚胺遞質（NA、AD）中，致使受體下調 【受體周圍生物活性物質濃度過

12、高或長期使用某種激動劑后，可使受體數(shù)目下調（負相關）】 【表現(xiàn)為：組織或細胞對激動劑的敏感性和反應性下降，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象 】,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（一）高血壓受體下調(down regulation) 普萘洛爾對高內源性兒茶酚胺（內源性配體）患者減慢心律作用明顯 在涉及應用內源性配體的受體拮抗劑時必須考慮內源性配體的濃度對體內受體的影響，用藥劑量要加以調整,內源性配體濃度過高時 拮抗劑用量 病情好轉，配體濃度降低 拮抗劑用量,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（一）高血壓 高腎素型高血壓沙拉新（部分激動劑） 1）具有微弱的血管緊張素受體激動作用；2）競爭性拮抗血管緊張素的作用 因此，沙拉

13、新對低腎素水平高血壓無效甚至有升壓的危險,（二）支氣管哮喘 受體數(shù)目，受體功能突出，氣管收縮，誘發(fā)哮喘 受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)有缺陷，體內環(huán)腺苷酸 （cAMP）含量降低，使受體的功能相對占優(yōu)勢 腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠將ATP轉變成環(huán)腺苷酸 cAMP，引起細胞的信號應答 。,（二）支氣管哮喘 大多兒茶酚胺類激素（如腎上腺素）都是通過這一信息傳遞而發(fā)揮作用的 糖皮質激素可恢復受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能，使cAMP含量升高，哮喘得以緩解,（二）支氣管哮喘 支氣管哮喘，常用受體激動劑進行治療 但長期使用受體激動藥能引起支氣管平滑肌上的受體下調，使藥物平喘作用

14、減弱產生耐受 因此，治療時，應用受體激動藥（如沙丁醇胺）等舒張支氣管平滑肌，同時加用受體阻斷藥可得到良好療效 或可加用適當糖皮質激素,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（二）支氣管哮喘 患者，女，36歲，被診斷患有支氣管哮喘，間歇發(fā)作，使用沙丁胺醇霧化治療，一段時間后患者感覺平喘效果欠佳，醫(yī)生建議加用倍氯米松霧化治療 試分析引起沙丁胺醇療效下降的可能原因及加用倍氯米松改善療效的機制,一、疾病引起受體數(shù)目的改變,（三）糖尿病的胰島素抵抗情況 胰島素抵抗指糖尿病患者每日應用超過200IU的胰島素，沒有出現(xiàn)明顯的降糖效應 胰島素受體下調胰島素濃度較高所致 急性胰島素抵抗并發(fā)癥引起 慢性胰島素抵抗抗體、內源

15、性遞質,二、疾病引起受體敏感性的改變,（一）肝臟疾病 體內氨、甲硫醇、短鏈脂肪酸等代謝異常腦代謝異常腦神經細胞敏感性 對CNS抑制劑敏感性增高 鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥敏感性誘發(fā)肝性腦病,二、疾病引起受體敏感性的改變,（一）肝臟疾病 常量的氯丙嗪、地西泮 木僵，腦電波減慢。,氯丙嗪腦內濃度 血漿濃度 地西泮脂溶性高、t1/2長、代謝產物具 相似活性且t1/2更長 改用奧沙西泮，無活性代謝物，不易蓄積,二、疾病引起受體敏感性的改變,（一）肝臟疾病 嚴重肝病禁用嗎啡、巴比妥類、哌替啶、氯丙嗪等（過于敏感，誘發(fā)肝昏迷、腦電圖改變） 肝硬化、水腫腹水時，高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦?。ǜ位杳裕?/p>

16、應用保鉀利尿藥） 低血鉀時，強心苷的毒性增加（心肌興奮性增強）,二、疾病引起受體敏感性的改變,（二）腎臟疾病 體液調控紊亂 腎衰引起尿毒癥，血腦屏障減弱對鎮(zhèn)靜藥催眠藥，阿片鎮(zhèn)痛藥敏感性 對抗凝藥、膽堿酯酶抑制劑敏感 對易致鈉潴留藥（如保泰松）易心衰、體液平衡失調 保鉀藥高血鉀癥,二、疾病引起受體敏感性的改變,（三）心臟疾病 地高辛，抗心律失常藥（治療閾窄）。 低鉀血癥、高鈣血癥時地高辛毒性增強 嚴重呼吸系統(tǒng)疾?。ò槿毖跽撸┑馗咝撩舾行栽鰪娨l(fā)心率失常,二、疾病引起受體敏感性的改變,（三）心臟疾病 1、器質性心臟病對許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負性肌力藥、某些抗心律失常藥 2、心臟收縮功能

17、減退時，對負性肌力藥特別敏感，用藥必須謹慎！ 3、竇房結功能低下時，對地高辛、阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性，應禁用！,二、疾病引起受體敏感性的改變,（三）心臟疾病 4、心臟疾病時，心臟對其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、 三環(huán)類抗抑郁藥等。 5、對藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用阻斷劑治療停止后，對激動劑的高敏性會持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。,三、疾病引起受體后效應機制的改變,受體激活后，通過一系列的生化過程，最終導致效應器官的功能變化，即為受體后效應機制 強心苷作用機制: 與心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶（強心

18、苷受體）結合并抑制其活性，通過受體后效應機制引起心肌收縮力增加等效應。 以地高辛對不同類型心衰的效應為例 不同病因所致的心衰，其Na+-K+-ATP酶后效應機制受到抑制或損害的程度不一樣，使強心苷的的臨床效果不一樣,三、疾病引起受體后效應機制的改變,疾病抑制Na+-K+-ATP酶后效應機制 低輸出量型心衰強心苷效果好（由于受體后效應機制未受損）增加心肌收縮力，降低前、后負荷，增加心輸出量 高輸出量型心衰治療效果差 （由于存在心肌缺氧和能量代謝障礙，強心苷受體后效應機制受到影響）如：甲亢、貧血繼發(fā)的心衰，肺源型心臟病所致心力衰竭,三、疾病引起受體后效應機制的改變,低血鉀抑制Na+-K+-ATP酶

19、活性促發(fā)強心苷毒性作用 心肌缺血易導致心律失常。,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,一、肝臟疾病時的臨床用藥,肝炎 肝臟纖維化和肝硬化 膽汁郁積癥 肝臟血管疾病 肝臟局灶性疾病 肝臟代謝性疾病 肝臟先天性異常 肝臟腫瘤,膽汁排泄障礙 肝藥酶功能降低 蛋白質合成能力降低 門脈血流量減少,常見的肝臟疾病種類,肝臟疾病臨床用藥要點：,禁用或慎用對肝有損害的藥物。 慎用經肝代謝且不良反應多的藥物. 禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物 禁用或慎用經肝代謝活化后方起效的藥物 注意降低劑量或延長給藥間隔，TDM 權衡利弊,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,二、腎臟疾病時的臨床用藥,嚴重腎功能不全： 禁用或慎用四

20、環(huán)素類，皮質激素類 直接腎毒性藥物：重金屬鹽、造影劑、氨基甙、水楊酸鹽、兩性霉素B、多粘菌素、碳酸鋰、多西環(huán)素、對乙酰氨基酚等 易引起腎免疫性損傷的藥物：肼屈嗪、青霉素、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、頭孢噻唑等,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,二、腎臟疾病時的臨床用藥,1、腎衰選藥 1）較低濃度即可生效或毒性低的藥物 2）避免用毒性大的藥物 必須用時，t1/2短 不用長效制劑 間歇療法 3）治療效果易判斷或毒副作用易辨認的藥物,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,二、腎臟疾病時的臨床用藥,2.劑量調整 根據肌酐清除率調整 主要改變給藥間隔時間和維持量,第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則,二、腎臟疾

21、病時的臨床用藥,2.劑量調整 調整公式：,K腎外清除速率常數(shù),實例分析 患者，男，57歲，體重85kg，因發(fā)熱、精神癥狀、惡心、嘔吐24小時到醫(yī)院就診。患者同時存在高血壓性腎損害導致的慢性腎衰竭。 查體：體溫39，頸強直，克氏征、布氏征、巴氏征均（+） 實驗室檢查：血象WBC18109/L，葡萄糖1.99mmol/L，氯化物85mmol/L，蛋白2.8g/L，GSF涂片為革蘭氏陰性球菌。,實例分析 診斷：流行性腦脊髓膜炎 治療方案：青霉素400萬單位，沒4小時1次 4日后，患者出現(xiàn)腦病癥狀（識別能力下降、方向感消失、嗜睡、右側面頰肌肉抽搐） 考慮為青霉素劑量過大引起的神經毒性反應，經檢查，患者

22、出現(xiàn)的神經癥狀完全與血漿CSF中青霉素濃度高相吻合,實例分析 請問 哪些因素參與了這些毒性反應的發(fā)生過程？ 該如何調整用藥方案？,分析 青霉素若應用恰當基本沒有明顯的毒性反應，但醫(yī)生在用藥中沒有考慮到患者的腎功能狀態(tài)。腦膜炎球菌對青霉素高度敏感，但此藥不易透過血腦屏障，故需要大劑量 導致神經毒性反應的可能原因包括：1、患者的年齡較大、腎衰竭、體內易出現(xiàn)青霉素的蓄積；2、酸性藥物與白蛋白結合能力下降，導致游離型藥物濃度增加而過多的進入CSF；3、尿毒癥患者血腦批評張存在缺陷，導致CSF中藥物濃度過高；4、血漿中青霉素濃度過高本身也會改變血腦屏障對青霉素的通透性 在上述因素的共同作用下，腎功能不全

23、的患者就極易出現(xiàn)CNS毒性反應,實例分析,患者，女，68歲，支氣管哮喘，因同時患有高血壓、冠心病，服用普萘洛爾后導致哮喘加劇，試分析其原因,病例分析 A 68-year-old man with normal renal function started taking one digoxin tablet 0.25mg daily for atrial fibrillation(心房顫動), following myocardial intraction(心肌梗塞).The atrial fibrillation persisted, and one week later he commenced, also, quinidine( sustained