1、COX s Proportional Hazard Model Cox比例風險模型,統(tǒng)計學課中介紹了生存分析方法，只能研究一至兩個因素對生存時間的影響，當對生存時間的影響因素有多個時，它們就無能為力了，需要使用Cox Regression過程，這是一種專門用于生存時間的多變量分析的統(tǒng)計方法。,基本概念：,借助于多元線性回歸及Logistic模型構造的思想構筑COX模型,Logistic模型： lnP/(1-P)=0+1X1+ 2X2 +pXp.,多元線回歸 Y 0 +1X1+2X2+pXp,等式右邊不變。能不能左邊直接用時間T代替Y、P？,設不存在因素X1、X2 、Xp的影響下， 病人t 時刻

2、死亡的風險率為h0(t) ， 存在因素X1、X2 、Xp 的影響下， t時刻死亡的風險率為h(t) 。,COX提出：用死亡風險率的比 h(t)/h0(t) 代替P/（1-P）即得COX模型。,Cox比例風險回歸模型,lnh(t)/ h0(t)=1X1+2X2+pXp COX比例風險函數(shù)的另一種形式： h(t)= h0(t)exp(1X1+2X2+pXp) X表示可能影響生存的諸因素，也稱協(xié)變量，參數(shù) 1，2，p稱為偏回歸系數(shù) ， 由于h0(t)不要求服從特定分布形式，但指數(shù)部分具有參數(shù)模型的形式，所以COX模型稱為半?yún)?shù)模型。,風險率 t表示生存時間； h(t)稱為具有協(xié)變量X的個體在t時刻的

3、風險函數(shù)，表示生存時間已達t的個體在t時刻的瞬時風險率或死亡率； h0(t)稱為基線風險函數(shù)，表示所有X都取值為0時的個體在t時刻的瞬時風險率或死亡率。,回歸系數(shù)的意義判斷： 當回歸系數(shù)大于0時，對事件發(fā)生的可能性增加，小于0時，減少事件發(fā)生的可能性，等于0時，與事件的發(fā)生無關。,設含有p個變量x1, x2,xp及生存時間T和結局C的 n個觀察對象. 其數(shù)據(jù)結構為: 編號 X1 X2 . XP T C 1 x11 x21 x1p y1 1 2 x21 x22 x2p y2 0 n xn1 xn2 xnp yn . ,數(shù)據(jù)結構,Cox模型的參數(shù)估計,Cox回歸的參數(shù)估計同Logistic回歸分析

4、一樣采用最大似然估計法。其基本思想是先建立偏似然函數(shù)和對數(shù)偏似然函數(shù)，求偏似然函數(shù)或對數(shù)偏似然函數(shù)達到極大時參數(shù)的取值，即為參數(shù)的最大似然估計值。,7、Cox模型的檢驗,對Cox模型的檢驗常采用得分檢驗（score test）、wald檢驗和似然比檢驗（likelihood ratio test），均為卡方檢驗，自由度為協(xié)變量個數(shù)。一般score test用于入選變量，wald檢驗多用于剔除變量 ，似然比檢驗用于不同協(xié)變量模型的比較，既可用于變量入選也可用于變量剔除。 檢驗假設 H0：所有的i 為0 ， H1：至少有一個 i 不為0 。,8、Cox模型中回歸系數(shù)的檢驗,假設為 H0： ，其它參

5、數(shù)固定； H1： ，其它參數(shù)固定。 H0成立時，統(tǒng)計量 Z bkSE(bk) 服從標準正態(tài)分布。SE(bk)是回歸系數(shù)bk的標準誤。,變量xj暴露水平時的風險率與非暴露水平時的風險率之比稱為風險比hr (hazard ratio) hr= ei,流行病學意義,hr風險比相對危險度RR,參數(shù)的意義及其解釋(1),在其它預后因素固定不變的情況下，預后因素Xj每改變一個觀察單位時所引起的相對風險度改變量的自然對數(shù)值。 0，RR1，說明變量X增加時，危險率增加，即X是危險因素。 0，RR1，說明變量X增加時，危險率下降，即X是保護因素。 =0，RR=1，說明變量X增加時，危險率不變，即X是危險無關因素

6、。,參數(shù)的意義及其解釋(2),9. COX回歸的應用： 和LOGISTIC回歸相似 （1）因素分析 分析哪些因素（協(xié)變量）對生存期的長短有顯著作用。 對各偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗，如顯著，則說明在排除其它因素的影響后，該因素與生存期的長短有顯著關系。,（2）求各因素在排除其它因素的影響后，對于死亡的相對危險度（或比數(shù)比） 如某因素Xi的偏回歸系數(shù)為i， 則該因素Xi對于死亡的比數(shù)比為exp(i) 當Xi為二值變量時，如轉移（1=轉移，0=不轉移） exp(i)為轉移相對于不轉移對于死亡的相對危險度（或比數(shù)比）,當Xi為等級變量時，如淋巴結轉移，分0，1，2，3，4五個等級。 exp(i)為每增加

7、一個等級，死亡的相對危險度，如等級3相對于等級0其死亡的相對危險度為： exp(3i) 當Xi為連續(xù)變量時，如年齡（歲） exp(i)為每增加一歲時，死亡的相對危險度 如60歲相對于35歲其死亡的相對危險度為exp(25i),（3）比較各因素對于生存期長短的相對重要性 比較各標準化偏回歸系數(shù)i 絕對值的大小，絕對值大的對生存期長短的作用也大。 （4） 考察因素之間的交互作用 如考察XL和XK之間的交互作用是否顯著，再增加一各指標：XLK= XL*XK ，如其偏回歸系數(shù)LK顯著，則XL和XK之間的交互作用顯著。,（5）計算預后指數(shù)（PI） 將所有偏回歸系數(shù)乘上變量賦值然后相加，記得帶值負號不能丟

8、。PI越大，預后越差。,實例分析,為探討某惡性腫瘤的預后，某研究者收集了63例患者的生存時間、生存結局及影響因素。影響因素包括病人年齡、性別、組織學類型、治療方式、淋巴結轉移、腫瘤浸潤程度，生存時間以月計算。變量的賦值和所收集的資料分別見表17-8和表17-9。試用Cox回歸模型進行分析。,表17-9 63名某惡性腫瘤患者的生存時間（月）及影響因素,建立數(shù)據(jù)文件（data-03.sav） 操作過程 主菜單：分析Analyze生存SurvivalCox Regression,Cox回歸主對話框,操作過程,主對話框參數(shù)設置： 時間time框：選入 “ t ”。 狀態(tài)status框：選入“ y ”，

9、擊define events 鈕，在single value框填入“1” 協(xié)變量Covariates框：選入“x1x6”。 方法Method框：選擇自變量進入Cox模型的方法，SPSS提供以下7種方法。,1.分析例數(shù)描述,主要輸出結果,2-1.模型檢驗（全變量模型）,結果提示： （1）對模型總體檢驗有顯著意義（P=0.003），即至少 有1個自變量的總體回歸系數(shù)不為0。,2-2.模型檢驗（逐步回歸模型，Method=向前法LR，自變量進入P0.05，剔除P0.10 ）,（2）采用逐步回歸法進行Cox模型分析的結果提示：模型擬合自變量進入和 剔除的檢驗水準分別為0.05和0.1時，篩選后的最佳模

10、型包含兩個協(xié)變量， 即X4（治療方式）和X5（淋巴結是否轉移），該擬合模型總體檢驗提示 具有統(tǒng)計學意義（整體卡方=17.594，P0.001）。,3. 參數(shù)估計（逐步回歸模型，Method=向前法LR，自變量進入P0.05，剔除P0.10 ）,B ：偏回歸系數(shù) ，SE：偏回歸系數(shù)的標準誤 Wald：用于檢驗總體偏回歸系數(shù)與0有無顯著差異， v=1時，W=（B/SE）2 。 Exp(B)：相對危險度估計（RR值）,（3）X4（治療方式）對生存時間有影響，采用新療法病人的死亡風險降至傳統(tǒng)療法的17.2%（RR的95%CI為0.0590.503）。 （4）X5（淋巴結是否轉移）對生存時間也有影響，有

11、淋巴結轉移病人的死亡風險為無淋巴結轉移病人的2.538倍（ RR的95%CI為1.0626.066）。,4. 自/協(xié)變量的均值（選入2個變量的模型）,5. 生存曲線（選入2個變量的模型）,生存分析結果報告,描述研究事件（如死亡時間等） 說明研究起始時間與終止時間 (如癥狀出現(xiàn)與康復時間，診斷日期與終止日期等) 說明刪失數(shù)據(jù)的種類與原因 說明計算生存率的統(tǒng)計學方法,生存分析結果報告（續(xù)）,給出Cox回歸模型，呈現(xiàn)解釋變量與風險之間的聯(lián)系 給出風險比（hazard ratio）及其置信區(qū)間 給出模型整體的假設檢驗結果,分析結果報告,個體的預后指數(shù)及預后分組： 預后指數(shù)（prognostic index，PI） = 預后指數(shù)越小，預后越好； 預后指數(shù)越大，預后越差。,例如： 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結轉移，PI2.6929 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結無轉移，PI1.7616 新治療方式，淋巴結轉移，PI0.9313 新治療方式，淋巴結無轉移，PI0 據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險組，常見分三組（即低危組、中危組、高危組）或五組。繪制分組的生存曲線，直觀比較各危險組的生存情況，如中位生存期、t年生存率等。,因素篩選與最佳模型建立,因素篩選 剔去缺失數(shù)據(jù)較多，或變異程度幾乎為0 的因子； 逐步回歸前進法第0步為各變量的單變量分析，選擇有統(tǒng)計意義者； 雖無統(tǒng)計學意義，但有明確的