1、羅國(guó)安 清華大學(xué)中藥現(xiàn)代化研究中心,中藥注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制,中藥注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀,中藥注射劑是中藥各品種中起效最快、療效明顯，符合中醫(yī)藥理論，具有自主創(chuàng)新特色的中藥現(xiàn)代制劑之一 中藥注射劑具有長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，對(duì)存在的具體問(wèn)題應(yīng)進(jìn)行實(shí)事求是的全面分析 中藥注射劑行業(yè)應(yīng)注重提高科技含量，實(shí)現(xiàn)保護(hù)先進(jìn)，促進(jìn)中藥行業(yè)健康發(fā)展,中藥注射液現(xiàn)狀,中藥注射液的優(yōu)勢(shì),藥物不良反應(yīng),藥物不良反應(yīng)系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng) 。,藥品不良反應(yīng)是藥品本身的一種屬性。中藥注射劑發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不可避免的，任何藥物都有不良反應(yīng)，這是中藥或西藥都存在的

2、現(xiàn)象。,中藥不良反應(yīng),不良反應(yīng)分類(lèi)： 副作用 毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 后遺效應(yīng) 繼發(fā)效應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng) “三致”（致癌、致畸、致突變）作用。,根據(jù)北京市藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)： 2007年，在上報(bào)的所有藥品不良反應(yīng)中，化學(xué)藥品占86.7%，中成藥占11.9%，生物制藥占1.4%。2008年，在藥品不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)中，化學(xué)藥品占86.1%，中成藥占13.2%，生物制藥占0.74%。 從數(shù)據(jù)上看，中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例遠(yuǎn)低于化學(xué)藥品；作為中成藥一部分的中藥注射劑的不良反應(yīng)的比例，更是低于化學(xué)藥品。,中藥注射液不良反應(yīng),據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)，在收到的藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中，中藥注射劑的不良反應(yīng)

3、事件病例報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告的72.64%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告占中藥嚴(yán)重病例報(bào)告的 76.57%。,注射劑,其他劑型,嚴(yán)重不良反應(yīng),其他,中藥不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì),中藥注射液不良反應(yīng)原因探析,中藥注射液 不良反應(yīng)原因,臨床用藥不當(dāng),中藥注射劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研發(fā)的產(chǎn)品，在一定程度上保留了中藥的特性，臨床需要按照中醫(yī)辨治規(guī)律才能獲得較好效果。 中藥注射劑使用情況調(diào)查表明，臨床80%以上的中成藥由不具備中醫(yī)系統(tǒng)理論知識(shí)的醫(yī)生開(kāi)出。 不問(wèn)輕重虛實(shí)，不問(wèn)寒熱溫涼，“發(fā)燒用清開(kāi)靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射劑”，此類(lèi)現(xiàn)象很常見(jiàn)。,中西藥聯(lián)用,中藥自身有其嚴(yán)格的配伍禁忌，這對(duì)中藥注射

4、液也有指導(dǎo)意義，如清開(kāi)靈注射液，目前已確認(rèn)不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用。 河南一名患者在使用了清開(kāi)靈注射液后死亡。看了患者的用藥情況才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，患者自感感冒后在兩個(gè)半小時(shí)之內(nèi)，通過(guò)打點(diǎn)滴，醫(yī)生對(duì)其使用了包括清開(kāi)靈、頭孢、病毒靈、胰島素等十幾種藥物，是聯(lián)合用藥不當(dāng)導(dǎo)致死亡。較為諷刺的是，該患者為醫(yī)院的副院長(zhǎng)，處方還是自己開(kāi)的。,中西藥聯(lián)用,雙黃連注射液與復(fù)方葡萄糖注射液聯(lián)合用藥后，使雙黃連中的黃芩苷、連翹苷含量明顯降低 雙黃連注射液與諾氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀產(chǎn)生 雙黃連注射

5、液與硫酸妥布霉素、硫酸慶大霉素混合后立即渾濁，產(chǎn)生白色沉淀。 2009年在青海出現(xiàn)的雙黃連注射液致死事件，患者只是得了感冒，醫(yī)院先是對(duì)其使用了頭孢、林可霉素等多種抗生素，最后使用雙黃連注射液，導(dǎo)致病人死亡。,中藥注射液研究現(xiàn)狀,研究 現(xiàn)狀,基礎(chǔ) 研究 不充分,輔料研究欠缺,成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不完善,生產(chǎn)過(guò)程 質(zhì)量監(jiān)控滯后,國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)不健全,制備工藝的 合理性有待考察,相應(yīng)對(duì)策,原料基礎(chǔ)研究： 1.固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等 2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法、炮制條件相對(duì)固定 3.建立可控性強(qiáng)的原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),輔料研究： 1.固定輔料種類(lèi)、用量 2.固定生產(chǎn)企

6、業(yè) 3.制定合理的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn) 4.研究輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)毒副作用,相應(yīng)對(duì)策,成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究： 1.建立中藥注射液指紋圖譜 2.建立原料-中間體指紋圖譜 3.進(jìn)行成分分析及其定量方法 4.建立合理的檢測(cè)項(xiàng)目 5.建立與安全性相關(guān)成份的含量測(cè)定方法,相應(yīng)對(duì)策,制備工藝： 1.考察工藝規(guī)程的合理性 2.嚴(yán)格按照工藝規(guī)程及質(zhì)控要求生產(chǎn) 3.工藝中所用輔料應(yīng)固定來(lái)源 4.設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)控制過(guò)程污染情況 5.規(guī)定除熱原的方法與條件 6.明確除大分子雜質(zhì)的方法和條件 7.嚴(yán)格執(zhí)行GMP 8.完善滅菌工藝,相應(yīng)對(duì)策,生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控： 目前中藥注射液生產(chǎn)過(guò)程缺乏監(jiān)控，對(duì)于出現(xiàn)問(wèn)題的成品批次只能采取溯源追查的方

7、法，這既影響了生產(chǎn)的進(jìn)度，也加大了尋求原因的難度。 過(guò)程分析技術(shù)（PAT）是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的可靠性，提高工作效率。 建議中藥注射液生產(chǎn)廠家采用PAT技術(shù)。,相應(yīng)對(duì)策,健全國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)： 1.制定完備完善的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 2.規(guī)范中藥品種質(zhì)量 2.加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 3.規(guī)范原輔料市場(chǎng)管理 4.加強(qiáng)臨床醫(yī)生培訓(xùn) 5.注重相應(yīng)科普知識(shí)宣傳,實(shí)施現(xiàn)代中藥質(zhì)控體系 打造 “放心”中藥品牌,從離線(xiàn)指紋圖譜發(fā)展到在線(xiàn)質(zhì)量分析和控制技術(shù),中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,藥材,飲片,提取物,制劑（成品）,指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量,GAP 數(shù)據(jù)庫(kù) GMP數(shù)據(jù)庫(kù) GLP數(shù)據(jù)庫(kù) GCP數(shù)據(jù)庫(kù),中間體,在

8、線(xiàn)質(zhì)量分析技術(shù),+,如何避免盲人摸象的錯(cuò)誤,像根繩子!,像條蛇 !,像把扇子!,像棵樹(shù) !,將局部誤認(rèn)為整體,以指紋圖譜多指標(biāo)成分定量為核心的中藥質(zhì)控體系,多指標(biāo)成分定量,有效化合物群,中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的核心技術(shù),中藥復(fù)雜系統(tǒng),宏觀整體特征,微觀具體特征,中藥指紋圖譜,+,羅國(guó)安等. 中藥指紋圖譜: 質(zhì)量評(píng)價(jià), 質(zhì)量控制與藥物研發(fā). 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2009年10月, 1010K 字,中藥指紋圖譜的發(fā)展(1),中藥色譜圖,中藥化學(xué)指紋圖譜,中藥功能指紋圖譜,化學(xué)信息鑒別和提取,化學(xué)信息和藥理藥效信息 相結(jié)合,儀器分析 (HPLC),中藥指紋圖譜的發(fā)展(2),指紋圖譜 + 多指標(biāo)成

9、分定量,半定性指紋圖譜,半定量指紋圖譜,標(biāo)準(zhǔn)品 準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品 HPLC/DAD/MS/MS CE/DAD/MS/MS .,多指標(biāo)成分定量 多波長(zhǎng)定量 相對(duì)響應(yīng)因子 ,HPLC，HPLCHPLC，HPLCUPLC對(duì)比,多維分析技術(shù),藥理藥效研究,信息處理,中藥功能指紋圖譜研究路線(xiàn),質(zhì)量評(píng)價(jià),新藥研發(fā),質(zhì)量控制,圖譜獲取,方法驗(yàn)證,應(yīng)用,中藥功能指紋圖譜,特征提取,中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng),中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)(Vision A and Vision B) 由8家單位合作開(kāi)發(fā)，由國(guó)家藥典委員會(huì)頒布,相似度評(píng)價(jià)軟件的更新(vision 2.0 ),國(guó)家藥典委員會(huì)頒布,2002年由清華大學(xué)

10、與第二軍醫(yī)大學(xué)合作開(kāi)發(fā),中藥指紋圖譜工作站不僅可以用于相似度評(píng)價(jià)，而且可以用于中藥指紋圖譜分類(lèi)、識(shí)別、鑒定,中藥指紋圖譜工作站,主成分融合,I. 環(huán)烯醚萜類(lèi)(240nm): peak 1,2,4,8; II.有機(jī)酸類(lèi) (330nm): peak 7; III. 色素類(lèi) (440nm): peak 14,16,18,19. 定量化學(xué)成分 1、京尼平酸；2、異梔子苷；4、京尼平龍膽二糖苷 7、綠原酸； 8、梔子苷 ；14、藏紅花素 1；16、藏紅花素 2；18、藏紅花素 3；19、藏紅花酸,240nm,330nm,440nm,梔子多波長(zhǎng)指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量,I.環(huán)烯醚萜類(lèi) : II. 綠原酸類(lèi)

11、 III. 色素類(lèi),Luo GA et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2006,40 (4): 889-895,避免盲人摸象的錯(cuò)誤,色素類(lèi) (440nm),環(huán)烯醚萜類(lèi) (240nm),綠原酸類(lèi) (330nm),整體指紋圖譜研究,integrate !,指紋圖譜體系應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制,藥物制劑的穩(wěn)定均一,生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性控制,指導(dǎo)生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化,干燥,提取,制劑,儲(chǔ)存,濃縮,指紋圖譜、指標(biāo)控制,藥物原料的穩(wěn)定、均一,生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定可控,中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制的理念提出,智能的三重含義,基于中藥內(nèi)在質(zhì)量、

12、 效益最優(yōu)的控制,中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng)的基本理念,一個(gè)系統(tǒng) 中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng) 二個(gè)結(jié)合 將中藥HPLC指紋圖譜多指標(biāo)成分定量與近紅外光譜在線(xiàn)檢測(cè)結(jié)合 在線(xiàn)質(zhì)量分析與智能控制結(jié)合,三個(gè)關(guān)鍵 NIR/HPLC關(guān)聯(lián)模型 自動(dòng)控制 智能控制 四個(gè)效果 消除廢品，保證品質(zhì) 提高得率，節(jié)省資源 降低能耗，節(jié)約能源 減少污染，保護(hù)環(huán)境,清開(kāi)靈注射液綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立及應(yīng)用,清開(kāi)靈注射液指紋圖譜質(zhì)量控制體系 清開(kāi)靈多指標(biāo)成分定量質(zhì)量控制體系 清開(kāi)靈注射液生產(chǎn)工藝控制體系 薄層鑒別、總氮量、總固體量、灼燒殘?jiān)绕渌ㄐ远吭u(píng)價(jià)體系,清開(kāi)靈注射液指紋圖譜研究,藥材、藥對(duì)、藥隊(duì)、中藥方劑、組分 中藥

13、,無(wú)機(jī)離子,有機(jī)小分子,生物大分子,ICP/MS,揮發(fā)性組分,非極性組分,中極性組分,強(qiáng)極性組分,HPLC, GC/MS, HPLC/DAD/MS/MS,CE ESI/MS,多維多息指紋圖譜庫(kù),多層次中藥指紋圖譜跟蹤配伍過(guò)程的化學(xué)信息,清開(kāi)靈注射液相關(guān)研究,以注射液安全性再評(píng)價(jià)為要求，我們進(jìn)行了某廠家清開(kāi)靈注射液的相關(guān)研究 主要研究了其藥學(xué)研究要求申報(bào)內(nèi)容： 1）原料 2）成品 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4）生產(chǎn)工藝 同時(shí)開(kāi)展注射液全方位的研究，如系統(tǒng)生物學(xué)（代謝、基因、蛋白質(zhì)組學(xué)）等研究,原藥材-中間體-成品相關(guān)性分析,成分含量分析,分析方法： HPLC-DAD UV-Vis AAS/ICP-MS 氨基

14、酸分析,生產(chǎn)過(guò)程分析,1.現(xiàn)行工藝 2.工藝控制點(diǎn)設(shè)計(jì) 3.全程采樣分析 4.合理化改造工藝,中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng)簡(jiǎn)介,過(guò)程分析技術(shù)(PAT)是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的可靠性，提高工作效率。 FDA工業(yè)指南中，將PAT定義為一種可以通過(guò)測(cè)定關(guān)鍵性的過(guò)程參數(shù)和質(zhì)量指標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)、分析、控制藥品生產(chǎn)過(guò)程的機(jī)理和手段。,目前最常用的PAT技術(shù)是NIR，現(xiàn)代近紅外光譜（NIR）分析技術(shù)是近年來(lái)分析化學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的高新分析技術(shù)，越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外分析專(zhuān)家的注目，在分析化學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為分析“巨人”，它的出現(xiàn)可以說(shuō)帶來(lái)了又一次分析技術(shù)的革命。,近紅外光譜分析技術(shù)在制藥過(guò)程中的應(yīng)用,全程、全面、智能化的現(xiàn)代中藥質(zhì)控體系,國(guó)家質(zhì)檢總局科技興檢獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究,大多數(shù)中藥注射劑，研發(fā)于上世紀(jì)七八十年代，受當(dāng)時(shí)科研條件局限，中藥注射劑本身基礎(chǔ)研究