1、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,一.概述 二.擬腎上腺素藥物（構(gòu)效關(guān)系、分類、代表藥物） 三.抗腎上腺素藥物（分類、 藥理作用、 代表藥物）,概述,腎上腺素（Adrenalin）或去甲腎上腺素（NA）是交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)。 腎上腺素能受體按照其對腎上腺素、去甲腎上腺素和異丙腎上腺素作用所產(chǎn)生的反應(yīng)的不同分為受體和受體，各種受體又有幾種亞型，這些受體及亞型在體內(nèi)分布部位不同，產(chǎn)生的生理效應(yīng)亦不一樣。,腎上腺素的受體分布： 受體： 1受體：主要分布在血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟。 2受體：主要分布在血管平滑肌、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)末梢 受體： 1受體：主要分布在心臟 2受體：主要分布在氣

2、管平滑肌 3受體：主要分布在脂肪細胞,1受體興奮時，平滑肌收縮，表現(xiàn)為血管收縮力增強，血壓上升； 2受體興奮時，可抑制去甲腎上腺素釋放，降低血壓及使血小板凝集。 1受體興奮時，心肌收縮力增強，心率加快，血壓升高，并可使胃腸平滑肌松弛； 2受體興奮時，使血管、支氣管、子宮、和血管平滑肌松弛。,擬腎上腺素藥物能產(chǎn)生腎上腺素受體激動時相似的作用，表現(xiàn)為支氣管舒張，血管收縮，心跳加速，血壓升高等生理活動性。臨床上廣泛用于升高血壓、抗休克、平喘和止血等。 抗腎上腺素藥物，主要是受體拮抗劑，這類藥物品種較多，用于心血管系統(tǒng)疾病。,擬腎上腺素藥物,擬腎上腺素藥（adrenomimetic drugs），是作

3、用于交感神經(jīng)產(chǎn)生興奮作用的藥物。 因其含有氨基的結(jié)構(gòu)曾稱作擬交感胺（sympathomimetic amines）。,基本結(jié)構(gòu)： 氨基 苯乙胺 CH CH NH2,兒茶酚 （catecholamines）,（一）.構(gòu)效關(guān)系,1.苯環(huán)上化學(xué)基團的不同 兒茶酚類：指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚基（雙羥基苯）結(jié)構(gòu)AD，NA，ISO，DA。 外周心血管作用明顯，中樞作用弱，容易被COMT代謝失活， 作用時間短暫。, 非兒茶酚胺類： 在兒茶酚胺結(jié)構(gòu)上去掉一個酚羥基，得到間羥胺結(jié)構(gòu)的化合物，其外周作用減弱，作用時間延長。 若去掉兩個酚羥基，如植物來源的麻黃堿，中樞作用增強，外周作用相應(yīng)減弱，且不被體內(nèi)COMT所代

4、謝，作用時間延長。麻黃堿及類似物在結(jié)構(gòu)上又稱為苯丙胺類。,1.苯環(huán)上化學(xué)基團的不同,2.手性碳原子 -苯乙胺上的碳原子上連接有羥基時，該碳原子具有手性。-羥基的立體構(gòu)型對活性有顯著影響。其R-構(gòu)型的左旋體生物活性較強。例如：R腎上腺素 支氣管擴張作用比其S構(gòu)型強 45 倍。R異丙腎上腺素作用比其S構(gòu)型強 800倍。 -碳上無羥基的苯丙胺類化合物，極性較弱，擬交感作用也較弱，易通過血腦屏障，產(chǎn)生較強的中樞興奮作用。,左甲苯丙胺,3.-苯乙胺的氨基上的取代基的體積大小與對受體作用的選擇性有關(guān)。 從甲基到叔丁基，隨著取代基體積的增大，對受體 的激動作用逐漸減弱，而對受體的作用逐漸加強。 甲氨基典型的

5、（ 、）混合激動劑 如：腎 上腺素 伯氨基典型的 -激動劑 （去甲腎上腺素） 異丙氨基 典型的 -激動劑 （異丙腎上腺素） 異丁氨基典型的 2 -激動劑 （沙丁胺醇）,1.按結(jié)構(gòu)分類,兒茶酚胺類,非兒茶酚胺類,Adrenaline Noradrenaline Isoprenaline dobutamine,Metaraminol Phenylephrine Methoxamine Ephedrine salbutamol,(二).分類,2.按與受體選擇性結(jié)合的不同,、受體激動藥,腎上腺素，adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺，dopaine,DA 麻黃堿，ephedrin

6、e,受體激動藥,去甲腎上腺素，noradrenaline,NE 間羥胺，metaraminol 去氧腎上腺素，phenylephrine 甲氧明，methoxamine,受體激動藥,異丙腎上腺素，isoprenaline 多巴酚丁胺，dobutamine 沙丁胺醇，albuterol,（三）.代表藥物 腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD） 、受體激動藥 【理化性質(zhì)】 相似于NA，遇堿破壞，避光保存，氧化變色（紅、棕色） 【體內(nèi)過程】 1. 口服無效，堿性腸液、腸粘膜及肝臟內(nèi)被破壞 2. 皮下注射，收縮血管，吸收慢，作用持續(xù)1h。 肌肉注射，吸收快，維持10-30min

7、 靜滴，立即見效，作用僅數(shù)分鐘 3. 在體內(nèi)一部分被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺 氧化酶（MAO）代謝，從尿中排出，部分被非神經(jīng)組織再攝取。,【藥理作用】,激動所有的腎上腺素受體，主要作用部位為心臟、血管、平滑肌。,1）心臟 Adr 激動心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的1 受體 心肌收縮力、輸出量、心率、傳導(dǎo)加速，起效迅速而劇烈 大劑量或靜脈給藥過快可因心臟自律性升高而引起心律失常，出現(xiàn)期前收縮，嚴重可致室顫。 2）血管 激動血管平滑肌上的1、2受體 激動1-R：強烈收縮皮膚粘膜血管；顯著收縮腎和腸系膜血管；對腦和肺血管作用弱。 激動2-R：舒張骨骼肌血管和冠狀血管,腎上腺素（Epineph

8、rine，adrenaline，AD）,3）血壓 與劑量密切相關(guān) 小劑量和治療量：收縮壓升高，舒張壓不變或下降，脈壓差 大劑量：收縮壓和舒張壓均 Adr對血壓的翻轉(zhuǎn)作用： 給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，繼后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng)，后者作用持續(xù)時間較長。如事先給予1受體阻斷藥，對抗了其縮血管作用，再用Adr，反而呈現(xiàn)明顯的降壓反應(yīng)，這種受體阻斷藥能選擇性阻斷受體，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象稱為Adr對血壓的翻轉(zhuǎn)作用。充分體現(xiàn)了Adr對血管平滑肌上的2受體的激活作用。,腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,4）平滑肌 取決于組織和器官上腎上腺素受體的類型 支氣管

9、平滑肌2-R 支氣管平滑肌松弛，特別當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，發(fā)揮強大的解痙作用，并可抑制組織和肥大細胞釋放過敏反應(yīng)物質(zhì)； 胃腸道、膀胱和子宮平滑肌2-R 收縮減弱，張力減低； 支氣管粘膜血管1-R 血管收縮，減輕充血水腫 眼睛瞳孔開大肌上的1-R 瞳孔開大肌收縮，瞳孔散大,腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,5）代謝 明顯增強機體新陳代謝 興奮2-R，抑制胰島素分泌，促進肝糖原分解，降低外周組織攝取葡萄糖，使肌糖元和肝糖元減少，血糖，乳酸 脂解游離脂肪酸 組織耗氧量,腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,腎上腺素（Epinephrin

10、e，adrenaline，AD）,2)過敏性疾病 過敏性休克：青霉素過敏休克首選 病理：血壓（動脈擴張，血管通透性） 呼吸困難（支氣管痙攣，粘膜水腫） AD：收縮小動脈，降低通透性，血壓 擴張支氣管，消除粘膜水腫，改善呼吸。 方法：0.25-0.5mg皮下、肌注、稀釋后緩慢靜注。 支氣管哮喘：控制急性發(fā)作。 血管神經(jīng)性水腫、血清?。貉杆倬徑馄つw黏膜癥狀。 3)局部應(yīng)用 配伍局麻藥收縮血管，局麻時間吸收 1：25萬, 一次用量不超過 0.3mg 鼻粘膜、齒齦出血：0.1%濃度。,腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,腎上腺素（Epinephrine，adrenaline

11、，AD）,多巴胺 Dopamine,【藥理作用】,激動： 、受體 外周靶細胞上的DA受體,DA1：血管平滑?。ㄊ鎻垼┑龋琧AMP DA2：神經(jīng)元，胃腸道平滑肌等， cAMP,1）血管 治療劑量DA激動-R，皮膚粘膜血管收縮，血壓； 低濃度時激動腎、腸系膜和冠脈上的DA1-R，血管擴張，血管阻力血管總外周阻力無影響； 大劑量時-R占主要優(yōu)勢，顯著收縮血管，興奮心臟，血壓明顯。,2）心臟 高濃度DA激動心臟1-R，并能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強； 心輸出量增加，心率加速。DA的上述作用和誘發(fā)心律失常作用均較Adr和異丙腎上腺素為弱。 3）腎臟 低濃度DA可激動腎臟DA 1受體，

12、使腎血管擴張，腎血流和腎小球濾過率增加； 抑制腎小管對鈉的重吸收，可排鈉利尿； 大劑量興奮腎血管-R，血管收縮，腎血流量減少。,多巴胺 Dopamine,【臨床應(yīng)用】,治療各種休克：心源性、感染性、出血性休克，特別是心收 縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。 急性腎功衰竭,【不良反應(yīng)】,過量可引起：心律失常、高血壓、偶見惡心、嘔吐（D2） 必要時可應(yīng)用酚妥拉明拮抗，應(yīng)用DA治療休克時必須事先補足血容量。,多巴胺 Dopamine,麻黃堿 Ephedrine,【藥理作用】,直接激動、受體 促進去甲腎上腺能神經(jīng)末梢釋放NA，間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用，反復(fù)使用可因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性 心臟、血管和血壓

13、:血壓 （a作用）緩慢而持久，興奮心臟（b1作用，但整體作用不明顯），心收縮力增強，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，心率不變或稍減慢。 支氣管:松弛支氣管平滑肌 中樞神經(jīng)系統(tǒng),【臨床應(yīng)用】,1）防治硬膜內(nèi)外麻醉和腰麻引起的低血壓； 2）各種原因引起的充血性鼻塞； 3）預(yù)防支氣管哮喘，目前已少用。,【不良反應(yīng)】,1）主要為中樞興奮 2）短期反復(fù)應(yīng)用引起快速耐受 3）高血壓病、動脈硬化癥、甲狀腺機能亢進及冠心病病人均應(yīng)慎用或禁用。 4)快速耐受性：藥物促進去甲腎上腺能神經(jīng)末梢放NA，使遞質(zhì)貯存減少，耗竭的結(jié)果。,麻黃堿 Ephedrine,去甲腎上腺素 Norepin

14、ephrine,【藥理作用】,激動a， b1腎上腺素受體,1）血管 引起強大的血管收縮作用 其中皮膚粘膜血管收縮最為顯著，其次為腎 、腸系膜、腦和肝臟血管，甚至對肌肉血管也有收縮作用，結(jié)果使外周阻力明顯增高，臟器血流減少； 唯有冠狀血管擴張 這是由于NA興奮心臟，產(chǎn)生大量心肌代謝物，如腺苷等引起冠脈擴張所致。另外，亦與血壓升高，提高冠脈灌注壓有關(guān)； 2）心臟 激動1-R，同時反射性地引起心率變慢，所以每分鐘心輸出量無改變或略下降,3）血壓 小劑量：收縮血管作用不明顯，興奮心臟收縮壓明顯增高，舒張壓略升，脈壓差 大劑量：所有血管全部收縮，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓均增高，脈壓變小，組織灌流

15、量減少。,去甲腎上腺素 Norepinephrine,【臨床應(yīng)用】,藥物中毒性低血壓 神經(jīng)性休克早期 局部應(yīng)用：上消化道出血,局部血管劇烈收縮引起缺血壞死 重要臟器灌流減少 如腎臟灌流減少所致腎功衰竭,【不良反應(yīng)】,間羥胺 Metaraminol,去氧腎上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,異丙腎上腺素 Isoprenaline,【藥理作用】,激動 b1、 b2受體,1）心臟 心肌收縮力增強，心輸出量增加，心率加快，傳導(dǎo)加速和心肌耗氧量明顯增加； 2）血管 舒張存在 b2受體的血管平滑肌，如骨骼肌血管，外周阻力 3）血壓 使收縮壓升高，舒張壓下降，脈壓明顯增大。大

16、劑量異丙腎上腺素靜脈注射時，可引起血壓明顯降低 。 4）支氣管平滑肌舒張 平滑肌松弛，當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，解痙作用更為明顯； 5）代謝 血糖 ，血中游離脂肪酸，BMR ,【臨床應(yīng)用】,心臟驟停 房室傳導(dǎo)阻滯 支氣管哮喘急性發(fā)作 感染性休克,【不良反應(yīng)】,心悸、心律失常 誘發(fā)或加重心絞痛 冠心病、糖尿病、甲亢患者禁用,異丙腎上腺素 Isoprenaline,多巴酚丁胺 Dobutamine,【藥理作用】,主要激動 b1受體,興奮心臟：正性肌力作用較明顯，劑量加大心率加快,【臨床應(yīng)用】,主要用于心梗并發(fā)心衰,【不良反應(yīng)】,心悸。禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者,沙丁胺醇 Salbutamol

17、,【藥理作用】,主要激動 b2受體,舒張支氣管、血管平滑肌,【臨床應(yīng)用】,主要用于支氣管哮喘的治療,【不良反應(yīng)】,量大亦可引起心律失常,鹽酸克倫特羅 Clenbuterol,【藥理作用】,主要激動 2受體 松弛支氣管平滑肌作用強而持久，但對心血管系統(tǒng)影響較少,【臨床應(yīng)用】,防治支氣管哮喘以及哮喘性慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病所致的支氣管痙攣。,【注意事項】,心律失常、高血壓病和甲狀腺機能亢進患者慎用。,抗腎上腺素藥,指與腎上腺素受體有較強親和力，能妨礙NA或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，從而拮抗NA或擬腎上腺素藥作用的藥物。 腎上腺素受體阻斷藥可分為 受體阻斷藥 受體阻斷藥,(一).受體阻斷藥

18、 1.非選擇性（1、2） 短效：酚妥拉明、 妥拉唑林； 長效：酚芐明 2.選擇性 1阻斷藥哌唑嗪 prazosin（治療高血壓、頑固性心衰）； 2阻斷藥育亨賓 yohimbine（藥理研究）,酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?受體阻斷藥,【體內(nèi)過程】 口服吸收差，生物利用度低。常作肌內(nèi)或靜脈注射，代謝和排泄快，口服30min后血濃達峰，作用維持36 h；靜注后25分鐘起效，作用僅維持1.5小時。大部分藥物以無活性的代謝產(chǎn)物形式從尿中排出。,代表藥物,【特點】,1. 對1、2-R選擇性不高； 2. 與-R結(jié)合較疏松，可逆性結(jié)合； 3. 治療量時，阻斷受體作用不完全；,酚妥拉明（Phe

19、ntolamine，立其?。?【藥理作用】,1. 血管與血壓：擴張血管，降低血壓。 機制：阻斷-R作用；直接擴張血管作用。 可翻轉(zhuǎn)AD升壓作用。 2. 興奮心臟 機制： 血壓下降反射性引起心率 ； 阻斷突觸前膜2-R，從而促進NA釋放。,3. 其他：擬膽堿作用，提高胃腸平滑肌張力。 擬組胺作用，胃酸分泌增加。,選擇性阻斷-R，與1受體和2受體的親和力相似，作用較弱。,酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?【臨床應(yīng)用 】 1外周血管痙攣性疾病 ：如肢端動脈痙攣性疾?。ɡ字Z?。┘把ㄩ]塞性脈管炎。 2對抗NA引起局部組織缺血壞死 3抗休克：適用于感染性、心源性和神經(jīng)性休克 4緩解嗜鉻細胞瘤

20、分泌大量腎上腺素所引起的高血壓及高血壓危象。也用于腎上腺素嗜鉻細胞瘤的診斷及腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓。 5. 治療心衰,【不良反應(yīng) 】 體位性低血壓、心動過速、惡心、嘔吐、腹痛、乏力，可加劇消化 性潰瘍。冠心病、胃與十二指腸潰瘍患者慎用。,酚妥拉明（Phentolamine，立其?。?1.均為短效、競爭性（氫鍵、離子鍵結(jié)合）腎上腺素受體阻斷劑 阻斷1 、受體。 2.Tolazoline作用類似Phentolamine，口服吸收較后者好，但作用稍弱，而擬膽堿作用和組胺作用較強。 3.Tolazoline 主要用于外周血管痙攣性疾病，或局部浸潤注射以防止去甲腎上腺素滴注外漏引起的局部

21、組織壞死。 4.Tolazoline不良反應(yīng)多，應(yīng)用少。,酚妥拉明（Phentolamine）與妥拉唑林(Tolazoline)比較,酚芐明（苯氧芐胺， phenoxybenzamine）,【體內(nèi)過程】 口服吸收量少，局部刺激大，不能肌肉或皮下注射，只能靜脈注射。藥物脂溶性大。經(jīng)肝臟代謝，隨尿液和膽汁排出。用藥一次，作用可維持34日。,【藥理作用】 起效緩慢，但作用強大而持久。 阻斷1受體，血壓顯著下降。 由于血壓顯著下降而反射性引起心率加快；阻斷2受體，促進NA釋放，并且抑制NA重攝取的作用，使心率加快更為明顯。 較大劑量酚芐明還有抗組胺、抗5-HT的作用。,酚芐明（苯氧芐胺， phenox

22、ybenzamine）,【臨床作用】 外周血管痙攣性疾病，作用強而持久。 腎上腺素適鉻細胞瘤術(shù)前準備或不能施行手術(shù)的患者，以控制過量兒茶酚胺釋放引起的嚴重高血壓。 良性前列腺肥大尿道阻塞。 治療休克，但起效緩慢，不如酚妥拉明。 【不良反應(yīng)】 常見直立性低血壓、心悸、鼻塞和中樞抑制等。大劑量口服尤其空腹時引起惡心、嘔吐。 應(yīng)緩慢靜注，嚴密監(jiān)測血壓等，治療休克時注意充分補液。,酚芐明（苯氧芐胺， phenoxybenzamine）,哌唑嗪(prazosin),選擇性阻斷1受體，使外周血管擴張而產(chǎn)生降壓作用。主要用于高血壓的治療。 不良反應(yīng)主要為“首劑現(xiàn)象”，即首次用藥后出現(xiàn)嚴重的體位性低血壓、暈厥

23、和心悸等。,特拉唑嗪（Terazosin） 新型降壓藥，因半衰期長，每天一次給藥可以降壓，心悸反應(yīng)輕，因為并不阻斷2 受體，不會引起NA釋放增加，所以對心臟影響小。,（二）受體阻斷藥,阿替洛爾 無 艾司洛爾 有,【分類】根據(jù)藥物對 R 選擇性和有無內(nèi)在活性分為：,受體阻斷藥可競爭性地與受體結(jié)合，產(chǎn)生對心臟興奮的抑制作用，表現(xiàn)為心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降。臨床上廣泛用于對心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等疾病的治療，也用于治療偏頭痛、青光眼。,-R阻斷作用 對支氣管、血管、血糖影響??；主要影響心臟。 （1）心血管系統(tǒng) 1）抑制心臟（阻斷1R），心力，心率 ，傳導(dǎo) ，心

24、輸出量 ，心肌耗氧量 。 2）收縮血管： 心臟抑制反射性使交感神經(jīng)興奮；阻斷 2R，收縮骨骼肌血管。 (2)收縮支氣管平滑?。ㄗ钄?2 R ），可誘發(fā)或加重哮喘。 (3)抑制代謝：掩蓋低血糖癥狀。 (4)抑制腎素的分泌,【藥理作用】,受體阻斷藥,2. 內(nèi)在擬交感活性（ISA） 有些藥物除了有 R阻斷作用， 還有較弱地興奮 R作用，這一特性稱為內(nèi)在擬交感活性（ISA）。該作用較弱，一般被其 R阻斷作用所掩蓋。內(nèi)在擬交感活性較強的藥物在臨床應(yīng)用時，其抑制心肌收縮力、減慢心率和收縮支氣管作用較不具內(nèi)在擬交感活性的藥物弱。普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性；吲哚洛爾內(nèi)在擬交感活性最強。,3. 膜穩(wěn)定作用 穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜產(chǎn)生局麻樣作用， 穩(wěn)定心肌細胞膜產(chǎn)生奎尼丁樣作用。,受體阻斷藥,1. 抗心絞痛 （如：普萘洛爾、美托洛爾） 抑制心肌做功降低耗氧、延長舒張期增加供氧 ，降低心梗發(fā)生和發(fā)生后猝死率。 2.抗心律失常 （快速性心律失常） 常用propranolol，降低自律性、心率、傳導(dǎo)，延長不應(yīng)期。對交感神經(jīng)過度興奮性和強心甙中毒所致效佳。 3.抗高血壓 （選擇性、非選擇性均有效）pr