1、新型正性肌力藥物 悅文左西孟旦注射液,急性心衰治療的首要目標(biāo),ACEP20071與ESC20082指南共同指出： 急性心衰的搶救與治療首先要達(dá)到改善癥狀、穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況的即刻目標(biāo)。,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442.,注：ACEP：美國急診醫(yī)師學(xué)會(huì) ESC：歐洲心臟病學(xué)會(huì),悅文-上市,開發(fā)公司：芬蘭Orion Pharma 名稱：Levosimendan 上市時(shí)間： 2000年10月 瑞典 2005年：美國上市 2010年：齊魯制藥中國首家上市 悅文-左西孟旦注射液,目前

2、，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個(gè)國家上市使用,產(chǎn)品信息,【商品名】悅文 【藥品名稱】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【適應(yīng)癥】急性失代償心力衰竭 【規(guī)格】5ml：12.5mg 【有效期】24個(gè)月,心肌收縮機(jī)制動(dòng)態(tài)圖示,Ca2+與TN-C結(jié)合時(shí)，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮,Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張,全新機(jī)制-Ca2+增敏作用,左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)心肌收縮力。,悅文-治療利益,European Heart J

3、ournal (2006) 27, 19081920,雙重機(jī)制,顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀,Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC，增強(qiáng)心肌收縮,激活血管平滑肌的K+通道，擴(kuò)張組織血管,左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物,不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,不易導(dǎo)致惡性心律失常,不引起心肌鈣超載和耗氧量增加,不影響心室舒張功能,不增加患者遠(yuǎn)期死亡率,悅文優(yōu)勢(shì),悅文臨床應(yīng)用,急性失代償心力衰竭 心肌頓抑 心臟手術(shù)圍術(shù)期 右心功能不全,左西孟旦臨床研究,國外研究,國內(nèi)研究,左西孟旦,RUSSLAN,REVIVE-1,LIDO,CASINO,REVIVE-2,SURVIVE,國內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全

4、臨床試驗(yàn),目的 評(píng)價(jià)左西孟旦對(duì)傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性 研究方法 多中心、隨機(jī)、平行、陽性藥物對(duì)照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)療程為24小時(shí)，觀察48小時(shí) 給藥方法 試驗(yàn)藥：負(fù)荷量為12g/kg，注射時(shí)間10分鐘，隨即以 0.1g/kg/min起靜脈點(diǎn)滴，1小時(shí)后增加到 0.2g/kg/min并持續(xù)23小時(shí) 對(duì)照藥：初始多巴酚丁胺2g/kg/min靜脈點(diǎn)滴；1小時(shí) 后增加到4g/kg/min并持續(xù)23小時(shí),中華心血管病雜志 2010年 6月,悅文增加患者每搏輸出量,24.93,9.24,治療前后對(duì)比每搏輸出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悅文組

5、 （119）,多巴酚丁胺組 （109）,P 0.05,每搏輸出量增加率（%）,國內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn),中華心血管病雜志 2010年 6月,悅文增加患者左室射血分?jǐn)?shù),23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦組 （119）,多巴酚丁胺組 （109）,左心室射血分?jǐn)?shù)增加率,P 0.05,國內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn),中華心血管病雜志 2010年 6月,國內(nèi)研究悅文治療失代償性心功能不全多中心臨床試驗(yàn),悅文提高患者治療有效率和獲益率,P 0.05,中華心血管病雜志2010（

6、6）,悅文不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組,13.5,22.6%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦組 （119）,多巴酚丁胺組 （109）,患者不良反應(yīng)發(fā)生率,P 0.05,國內(nèi)研究悅文治療失代償性心功能不全多中心臨床試驗(yàn),24例,16例,中華心血管病雜志2010（6）,LIDO 研究：一級(jí)終點(diǎn),28%,15%,血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦組 (n=103),多巴酚丁胺組 (n=100),Lancet 2002; 360: 196202,左西孟旦組24H血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率1

7、 顯著高于多巴酚丁胺組,P = 0022,注釋1： 血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30%且肺動(dòng)脈揳壓降低25%,LIDO研究左西孟旦提高患者長期生存率,Lancet 2002; 360: 196202,兩組用藥6個(gè)月后死亡率比較,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦組 (n=103),多巴酚丁胺組 (n=100),降低 31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P =0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心絞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件發(fā)生例數(shù)（人）,左西孟旦組不良

8、事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組,REVIVE-1研究 左西孟旦降低BNP，提示預(yù)后更佳,不同組別在不同時(shí)期的BNP下降數(shù)值,0,400,300,200,100,500,24小時(shí),5天,BNP濃度（pg/ml）,左西孟旦,安慰劑,悅文VS米力農(nóng),Anesth Analg 2007;104:766-773,* P0.05 #CPB術(shù)：心肺旁路手術(shù),聯(lián)用多巴酚丁胺：左西孟旦持續(xù)增強(qiáng)肌力作用優(yōu)于米力農(nóng),左西孟旦組,米力農(nóng)組,悅文-禁忌癥,對(duì)左西孟旦或其它任何輔料過敏的患者 嚴(yán)重機(jī)械性阻塞性心臟疾病 嚴(yán)重的肝、腎（肌酐清除率30ml/min）功能損傷的患者 嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過速患者 有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速

9、（TdP）病史的患者,悅文-不良反應(yīng),常見不良反應(yīng)： 頭痛、低血壓 其它不良反應(yīng)： 低鉀血癥、失眠、頭暈、心動(dòng)過速、室性早搏、早搏、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等,悅文-推薦使用,【半衰期】原藥約為1小時(shí)；活性代謝物長達(dá)75-80小時(shí), 藥物效應(yīng)可持續(xù)一周,【首劑負(fù)荷】6-12g/kg，緩慢靜推，時(shí)間不小于10min 【維持劑量】0.05-0.2g/kg/min，持續(xù)靜脈滴注24h,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),給藥劑量,注：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,悅文使用舉例,以70kg體重為例： 負(fù)荷劑量：10g/kg 維持劑量：0.1g/kg/min 24小時(shí)用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg）,規(guī)格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,悅文-指南推薦等級(jí)最高正性肌力藥物,2008年ESC急性心衰指南建議: 左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量、每搏輸出量，降低肺動(dòng)脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，其血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日。左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭(a類建議，B級(jí)證據(jù)) 2010年中國急性心衰診療指南： 左西孟旦明顯增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡