1、乙型肝炎病毒母嬰傳播,北京京科肝泰醫(yī)院,前言,全球有20億人感染乙肝病毒，其中有3.5億人為慢性乙肝感染者,2,我國是乙型肝炎的高流行區(qū)，約1.2億慢性HBV感染者，估計有40%50%的感染者是因母嬰傳播感染的,前言,3,乙型肝炎的傳播途徑,4,乙型肝炎的母嬰傳播,母嬰傳播是我國乙肝最主要的傳播途徑，估計有40%50%的感染者是因母嬰傳播而感染,如果不接受乙肝疫苗預防，乙肝媽媽所生的孩子60在兩年內可感染上乙肝病毒 e抗原陽性的媽媽所生的孩子有95%在一年內表面抗原陽性,乙型肝炎感染的時間與預后,Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2

2、004, 31(5):225.,乙型肝炎感染的時間與預后,母嬰傳播途徑,母嬰傳播途徑,母嬰傳播途徑,母嬰傳播途徑,母嬰傳播的預防,我國乙肝預防，任重道遠,阻斷母嬰傳播是預防乙型肝炎感染最重要的環(huán)節(jié),2000年我國乙肝疫苗接種情況,16,2000年我國乙肝疫苗接種情況,17,乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率,14,疫苗預防失敗率各家報道不一,乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率,HBV DNA陽性母親所生的新生兒，單用乙肝疫苗時免疫失敗率20% 聯(lián)合高效價乙肝免疫球蛋白(HBIG)，,仍有10%左右的嬰兒阻斷失敗 這些免疫失敗的嬰兒大部分是產前宮內感染引起的，而宮內感染與母親血清HBV DNA水平密切相關,6,HB

3、V DNA水平與母嬰傳播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,15,在沒有疫苗預防的情況下,HBV DNA水平與母嬰傳播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,16,如果將血清HBV DNA水平降低到6 log10，母嬰傳播率將下降大約30%,抗病毒治療的益處,抗病毒藥物可以有效地降低母親體內的HBV DNA水平，起到： 治療慢性乙型肝炎 減少宮內感染所致的乙肝母嬰傳播,乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白對HBV宮內感染無預防效果,1995與2002年全國一般人群HBsAg

4、流行率年齡分布,12,HBsAg流行率(%),19921995、2002年全國乙型肝炎血清流行病學調查,11.3,一級預防: 乙肝疫苗接種顯著減少圍生期和水平傳播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 陽性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10歲以下兒童 HBsAg陽性率,1992、2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查,2006,年齡 (歲),感染現(xiàn)狀,約3050%的HBV感染者是通過母嬰傳播 兒童感染均

5、為母嬰傳播 經阻斷治療仍有1015%嬰兒成為慢性HBV感染,HBeAg通過胎盤引起新生兒T細胞免疫耐受,HBV,X,Th cell,胸腺,HBeAg,胎盤,Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,HBeAg通過對免疫系統(tǒng)的作用導致HBV感染持續(xù)存在,Th1主導的免疫應答: 在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主導的免疫應答: 導致HBV感染慢性化,Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S4

6、2.,CD,4,+,T,Th1,Th2,IFN,-,IL,-,2,TNF,-,IL,-,4 IL,-,5,IL,-,10,HBeAg,Fas-FasL,HBV感染的肝細胞,HBeAg,母嬰傳播阻斷方法,對HBV陽性孕婦于晚孕期HBIG肌注新生兒主動、被動聯(lián)合免疫仍有10-15成為AsC，均為宮內感染 孕期抗病毒治療新生兒主動、被動聯(lián)合免疫 本院最近統(tǒng)計HBVDNA106copies/ml所生嬰兒宮內感染發(fā)生率為16.67，95%宮內感染發(fā)生在 HBVDNA106copies/ml的孕婦。 宮內傳播是母嬰阻斷的瓶頸,乙肝病毒宮內傳播的高危因素,血清HBV-DNA高滴度 血清HBe-Ag陽性 HB

7、s-Ag高滴度 胎盤毛細血管內皮細胞HBV感染 PBMC中HBV-DNA陽性等,慢性HBV感染育齡婦女和嬰兒的隨診和管理,生育前的咨詢、評估、制定生育計劃 孕期的監(jiān)管 嬰兒的動態(tài)管理和隨訪 心理的關懷,生育前的咨詢、評估、制定生育計劃,咨詢內容 HBV感染及傳播 家庭成員及性伴侶的預防 生活方式及建議 心理因素,生育前的咨詢、評估、制定生育計劃,評估 能否妊娠 家族史 HBsAg(+)時間 既往有無肝炎活動 既往治療情況 目前肝功能、HBV-DNA的滴度 配偶是否感染,生育前的咨詢、評估、制定生育計劃,妊娠風險 對妊娠的承受能力 對嬰兒的傳染性 孕期方案的制定 保護肝臟、維持妊娠 母嬰阻斷,孕

8、期的監(jiān)管,HBV-DNA陰性和HBV-DNA 107 、 肝功能正常 b) HBV-DNA107 c) 合并肝功能異常 HBV-DNA104 保肝治療 HBV-DNA105 抗病毒或保肝治療 d) 抗病毒治療中（or 配偶）懷孕 告知風險，終止妊娠 告知風險，繼續(xù)妊娠 B類用藥,妊娠期HBV感染的管理,第一孕期 檢測HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,HBsAg, anti-HBc, anti-HBs 陰性,孕婦接受疫苗注射,嬰兒出生時接受疫苗,HBsAg 陽性,檢測HBV DNA定量 HBeAg定量,妊娠期HBV感染的管理,HBsAg 陽性 既往子女感染,否,監(jiān)測,是,抗病毒

9、治療 （LAM,LTD,TDF）,HBV DNA 107 to 108 Copies/mL,HBV DNA 107 to 108 Copies/mL,HBV DNA 106 Copies/mL,HBV DNA 106 Copies/mL,嬰兒出生時接受 HBIG + HBV Vaccine,妊娠期HBV感染的管理,妊娠期HBV感染的管理,個體化的治療 適應癥 優(yōu)點/缺點 風險/效益 患者溝通和指導 治療費用,嬰兒的動態(tài)管理和隨訪,嬰兒HBVm、DNA的動態(tài)解讀及意義 HBsAg、HBeAg、DNA、抗-HBs的消長 嬰兒聯(lián)合免疫治療 再干預 免疫失敗兒童的長期隨訪 抗病毒治療孕婦及嬰兒的登記和

10、隨訪,心理的關懷,社會及周圍的歧視，病人的心理壓力 有人丟了工作 不愿讓人知道 家庭的壓力 擔心傳染給孩子 孩子上幼兒園、上學的問題,最終的目標,嬰兒 清除病毒 產生保護性抗體 母親（孕婦） 安全度過孕期 后續(xù)的治療,面對病人-我們的思考,反復肝功異常無法妊娠 妊娠過程中肝炎活動甚至發(fā)生肝衰竭 抗病毒治療中妊娠 長期高病毒載量非常恐懼傳給胎兒 既往有小孩被感染，發(fā)病、死亡,孕期抗病毒的動因,高病毒載量是乙肝母嬰阻斷失敗的獨立危險因素，降低病毒負荷、減少宮內傳播 妊娠合并乙型肝炎孕期合并癥及并發(fā)癥均明顯升高，重癥肝炎發(fā)生率及孕產婦死亡率高且圍生兒患病率，死亡率高 內科治療的進展，促進了圍生期的抗

11、病毒治療,抗病毒治療在產科的應用,擬懷孕的婦女 妊娠婦女 圍產期婦女 產后婦女,面臨的挑戰(zhàn),藥物的選擇 對胎兒的影響 何時應用、療程 效果是否優(yōu)于非圍生期 持續(xù)應答、病毒變異 妊娠期重肝的應用 個體化治療,特殊的意義,治療慢性肝炎 維持妊娠的穩(wěn)定 降低母嬰傳播,特點,一組特殊的群體 女性，生育年齡（20-30歲）為高發(fā)病人群 容易肝炎活動，病毒高復制 多數(shù)病人處于免疫耐受期或清除期 妊娠期、圍產期處于特殊的免疫狀態(tài) 導致母嬰傳播（產前、產時、產后）,我們如何選擇？,先治療？先妊娠？ 治療期間能否停藥？ 這些藥物是否安全？,治療藥物該如何選擇？ 是否能借助抗病毒治療減少母嬰阻斷的失敗率？,乙肝育

12、齡女性抗病毒治療策略,Hepatitis Monthly 2008; 8(1): 71-74,藥物對不同孕期胎兒的影響,受孕-胚胎14天(妊娠1個月)：全或無的影響 胚胎14天-12周：致畸期 胎兒期15-16周：各重要器官發(fā)育成型 胎兒期20周：生長已趨于平穩(wěn),藥物的妊娠分類,A類：早孕期用藥，經臨床對照研究未見對胎兒有損害，其危險性極小，如多種維生素。 B類：動物實驗中未見對胎兒有害，但尚缺乏臨床對照研究；或動物實驗中觀察到對胎兒 有損害，但臨床對照研究未能證實。如一些抗生素，青霉素族、頭孢類等。 C類：動物實驗中發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響，但在人類還缺乏充分證明或動物實驗中亦缺乏 充分的對照研

13、究。如阿司匹林等。 D類：有證據(jù)表示對人類胎兒有危害，但臨床非常需要，又無替代藥物時，應充分權衡利弊后使用。如一些抗生素、激素類藥物。 X類：對動物和人類均具明顯的致畸作用，其危害性遠超過其可能獲得的任何有利效果， 這類藥物在妊娠期禁忌使用。如抗癌藥物、避孕藥等。,目前治療方法,對于孕前已開始抗病毒治療的有生育要求的患者可待血HBV載量明顯降低，最好HBVDNA轉陰后再考慮妊娠 對于治療過程中妊娠而又不愿終止妊娠者，2008年亞太肝病年會上專家指出，繼續(xù)抗病毒治療，最好換用妊娠哺乳期用藥分類的B類藥物， 既往未曾治療HBV感染孕婦，國內有不少將拉米夫定用于晚孕期抗病毒治療，孕婦HBVDNA明顯