1、第八章主要組織相容性復(fù)合體 (MHC)及其編碼分子,文金生 微生物與免疫學(xué)教研室,概述 MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 MHC的多態(tài)性 MHC分子和抗原肽的相互作用 MHC的生物學(xué)功能 HLA與臨床醫(yī)學(xué),概 述,組織相容性（Histocompatibility） ：指不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。 組織相容性抗原（Histocompatibility antigen） 指供受者組織細(xì)胞表面的特異性抗原，是決定組織相容性的物質(zhì)基礎(chǔ)，也稱移植抗原。 主要組織相容性抗原: 引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)，在移植排斥反應(yīng)中起決定性作用的抗原。編碼該抗原的基因稱主要組織相容性復(fù)合體。,（

2、引起的排斥反應(yīng)快、強(qiáng)）,（引起的排斥反應(yīng)慢、弱）,主要組織相容性復(fù)合體（MHC）,指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，他們所編碼的抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。,不同的物種，不同種屬動(dòng)物都有自身的MHC： 小鼠：H-2(histocompatibility-2)復(fù)合體 人類：HLA復(fù)合體 猩猩：ChLA復(fù)合體(chimpanzee) 狗： DLA復(fù)合體,H-2復(fù)合體 小鼠的主要組織相容性復(fù)合體（MHC） 存在于17號(hào)染色體的一組緊密連鎖的基因群 編碼小鼠主要組織相容性抗原（H-2抗原） H-2抗原 小鼠的主要組織相容性抗原（MHC分子）,HLA復(fù)合體 人類的主要組織

3、相容性復(fù)合體（MHC） 位于第6號(hào)染色體的一組緊密連鎖的基因群 編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA） HLA （human leukocyte antigen，人類白細(xì)胞抗原） 人類的主要組織相容性抗原 分布在人體所有有核細(xì)胞表面 首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，且白細(xì)胞是進(jìn)行此類抗原研究的最適宜材料來源,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,一、多基因性 二、經(jīng)典的MHC 基因 三、I 類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物 四、免疫功能相關(guān)基因,是指?jìng)€(gè)體MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。,一、多基因性,MHC,MHC-I類基因 MHC-II類基因 MHC-基因,二、經(jīng)典的MHC I類

4、和II類基因 （一）小鼠的MHC,H-2復(fù)合體位于第17號(hào)染色體上,(二) 人的MHC,HLA基因復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂6p21.31，3600kb。 MHC： 128個(gè)功能性基因 224個(gè)基因座位 96個(gè)假基因,1、HLA- I類基因,經(jīng)典的 B、C、A三個(gè)座位，產(chǎn)物是HLA-I類分子； 非經(jīng)典I類基因： HLA-E、F、G等基因位點(diǎn)。,2、HLA-II類基因,經(jīng)典的DP、DQ、DR 三個(gè)亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)又編碼兩個(gè)或兩個(gè)以上的座位； 非經(jīng)典的HLA-DN、DO、DM，LMP，TAP基因。,三、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物 -HLA分子,1. HLA的分子結(jié)構(gòu) 2. HLA的分布,1. HL

5、A的分子結(jié)構(gòu) （1）HLA-類抗原（分子）： 組成：兩條多肽鏈（、） 鏈（重鏈、44KDa、由HLA-A、B、C編碼） 2m（輕鏈、12KDa、第15號(hào)染色體編碼），與鏈的表 達(dá)、和天然構(gòu)型的穩(wěn)定有關(guān)。 分區(qū)： 肽結(jié)合區(qū):1和2，多態(tài)區(qū)(可變區(qū))，結(jié)合表位，被TCR識(shí)別 免疫球蛋白樣區(qū)：3，非多態(tài)區(qū)，被CD8識(shí)別 跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),HLA-類分子結(jié)構(gòu)示意圖,肽結(jié)合區(qū)（1、2） -多態(tài)區(qū)）,Ig樣區(qū)（非多態(tài)區(qū) CD8識(shí)別部位）,跨膜區(qū),胞漿區(qū),2微球蛋白,（2）HLA-類抗原（分子）：,組成：兩條多肽鏈（、） 鏈（由HLA-類基因DP、DQ、DR編碼） 鏈（由HLA-類基因DP、DQ、D

6、R編碼） 分區(qū)： 肽結(jié)合區(qū)：1和1，多態(tài)區(qū)，結(jié)合表位，被TCR識(shí)別 免疫球蛋白樣區(qū)： 2和2，非多態(tài)區(qū)，CD4識(shí)別2 跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),1,1,2,2,肽結(jié)合區(qū),Ig樣區(qū),跨膜區(qū),胞漿區(qū),抗原結(jié)合槽 （1、1）,非多態(tài)區(qū) CD4識(shí)別 2,2. HLA抗原的分布：,（1）HLA-類抗原：所有有核細(xì)胞 （2） HLA-類抗原： 專職APC（B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）、激活的T細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì) 胞少量存在。,HLA-I、II類分子結(jié)構(gòu)、分布和功能特點(diǎn)：,HLA I II 基因座位 B 、C 、A DR、DQ、DP 分子結(jié)構(gòu) 鏈、2-m 鏈、鏈 抗原肽結(jié)構(gòu)域 1、2 1、1

7、表達(dá)特點(diǎn) 共顯性 共顯性 分布 所有有核細(xì)胞 APC、活化T細(xì)胞、精子 血清、尿、初乳 功能 識(shí)別、遞呈內(nèi)源性抗原 識(shí)別、遞呈外源性抗原 受體：CD8分子 受體：CD4分子 識(shí)別、調(diào)節(jié)CTL殺傷作用 識(shí)別、調(diào)節(jié)Th細(xì)胞功能,四、免疫功能相關(guān)基因,血清補(bǔ)體成分編碼基因（III類基因） 炎癥相關(guān)基因（III類基因） 抗原加工提呈相關(guān)基因（非經(jīng)典類） 非經(jīng)典的I類基因,血清補(bǔ)體成分編碼基因（HLA-III類基因）,包括: 補(bǔ)體成分編碼基因：C2、C4A、C4B、BF,炎癥相關(guān)基因 （HLA-III類基因）,腫瘤壞死因子（TNF）基因家族： TNF、LT、LT三個(gè)座位 位于III類基因區(qū) 產(chǎn)物功能：參

8、與炎癥反應(yīng)、抗病毒感染、 抗腫瘤免疫 熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）基因家族 HSP70基因 位于III類基因區(qū) 產(chǎn)物功能：參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng) 并參與內(nèi)源性抗原的加工提呈,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族： IB、B144及鋅指基因ZNF 位于III類基因區(qū) 功能：轉(zhuǎn)錄調(diào)控 MHC-I類相關(guān)基因（MIC）基因家族 MICA和MICB 位于III類基因區(qū) 產(chǎn)物功能：?jiǎn)?dòng)NK細(xì)胞殺傷活性,炎癥相關(guān)基因 （HLA-III類基因）,抗原加工提呈相關(guān)基因 （非經(jīng)典類）,抗原加工相關(guān)肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因： TAP1、TAP2 兩個(gè)座位 位于II類基因區(qū) 產(chǎn)物參與內(nèi)源性抗原肽向

9、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白酶體亞單位（PSMB）基因： 舊稱低分子量多肽(LMP) 基因 PSMB8、PSMB9兩個(gè)座位 位于II類基因區(qū) 其產(chǎn)物參與對(duì)內(nèi)源性抗原的酶解,HLA-DM基因: DMA、DMB兩個(gè)座位 位于II類基因區(qū) 其產(chǎn)物參與對(duì)外源性抗原的加工處理，參與溶酶體中的 抗原肽進(jìn)入MHC-II類分子抗原結(jié)合槽的過程。 HLA-DO基因: DOA、DOB兩個(gè)座位 位于II類基因區(qū) 負(fù)調(diào)DM的功能 TAP相關(guān)蛋白基因 產(chǎn)物： TAP相關(guān)蛋白(tapasin) 參與MHC-I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)裝配,抗原加工提呈相關(guān)基因 （非經(jīng)典類）,非經(jīng)典的I類基因,非經(jīng)典I類基因： HLA-E、F、G等基因位點(diǎn)

10、HLA-E 分子（9個(gè)等位基因）： 重鏈、2-m 組成 分布：各種細(xì)胞表面、羊膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞 功能：與NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)有關(guān) （病毒逃避免疫監(jiān)視、母胎耐受） HLA-G 分子（23個(gè)等位基因）： 重鏈、2-m 組成 分布：絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞（母胎面） 功能：與母胎耐受有關(guān),第三節(jié)、MHC的多態(tài)性,HLA復(fù)合體的遺傳特征,單元型遺傳 高度多態(tài)性 共顯性遺傳 連鎖不平衡,HLA復(fù)合體是一組緊密邊鎖的基因群，作為一個(gè)完整的遺傳單位，由親代向子代遺傳。 表型: 某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型。 基因型: HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。 單元型 ： 同一條染色體上HLA等位基因的組合。,1.

11、單元型遺傳,HLA的表型、基因型和單元型,HLA單元型遺傳示意圖,由此得出：,親代與子代之間：有1/2HLA相同。 子代之間：25%機(jī)率HLA完全相同； 50%機(jī)率1/2HLA相同； 25%機(jī)率HLA完全不同,2.高度多態(tài)性, 多態(tài)性：對(duì)群體而言，一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位 基因（復(fù)等位基因） 。 如：A座位為478個(gè) B座位為805個(gè) C座位為256個(gè),2461個(gè), 對(duì)某一個(gè)體而言，某一基因座位只擁有2個(gè)等位基因,1、 產(chǎn)生： MHC基因突變和自然選擇的結(jié)果 適者生存： 具較強(qiáng)抗病能力和較低死亡率的個(gè) 體的等位基因會(huì)有更多的機(jī)會(huì)將等位基因傳遞 給后代。 2、 意義： （1）生物多樣性。 （2

12、）個(gè)體差異性：對(duì)各種病原體反應(yīng)性不同 （3） 賦予群體（人類）生存的能力。,HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義,共顯性：兩條染色體上同一座位上的等位基因所編產(chǎn)物均可表達(dá)在同一細(xì)胞的表面。HLA為共顯性遺傳。,3、共顯性遺傳,A1,A2, HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)已達(dá)2461個(gè)，每個(gè) 基因編碼一種特異性抗原，且均為顯性遺傳，個(gè)體的表現(xiàn)型遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于世界總?cè)丝跀?shù)，故很 難在無親緣關(guān)系的人中找到一個(gè)單元型完全 相同的人進(jìn)行器官移植。,4.連鎖不平衡,指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上的等位基因，同時(shí) 出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 HLA-DRB1*0901: 北方漢族人出現(xiàn)頻率： 15.6% HLA-DQB1*

13、0701: 北方漢族人出現(xiàn)頻率： 21.9% 隨機(jī)分配規(guī)律，幾率： 15.6% x 21.9% =3.4 實(shí)際檢測(cè)出現(xiàn)的頻率: 11.3,第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC分子主要的功能：結(jié)合并提呈抗原。 MHC分子作為抗原肽受體 MHC分子結(jié)合的抗原肽的長(zhǎng)度： MHC-I類分子：810個(gè)氨基酸殘基 MHC-II類分子：1317個(gè)氨基酸殘基 抗原肽的特點(diǎn)： 帶有兩個(gè)或以上和MHC分子抗原結(jié)合凹槽相結(jié)合的特定部位錨定位，該位置上的aa稱為錨定殘基。,一、HLA分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位（anchor site） 抗原肽上能和HLA分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn) 錨定殘基(

14、anchor residues) 位于錨定位上的氨基酸殘基,錨定位,錨定殘基,P2、P9,亮氨酸（L）、甲硫氨酸（M） HLA-A2分子,共同基序（Consensus motifs） 一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽，往往帶有相同或相似的錨定位和錨定殘基，后者即為不同抗原肽的共同基序,二、HLA分子與抗原肽相互作用特點(diǎn),相對(duì)特異性(relative specificity) 選擇性 包容性 有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽,（二）HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn),相對(duì)特異性： 相對(duì)選擇性： MHC分子憑借共同基序選擇抗原肽，只有符合條件的抗原肽才能與MHC發(fā)生結(jié)合。 包容性： 一種MH

15、C分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段。 有限的HLA分子結(jié)合遞呈多樣性的抗原肽,包容性,L:亮氨酸 M:甲硫氨酸 V:纈氨酸 R:精氨酸 F:苯丙氨酸 I:異亮氨酸 N:天冬酰胺 E:谷氨酸,第四節(jié)、MHC的生物學(xué)功能,1、抗原的加工和提呈； 2、免疫細(xì)胞相互作用的限制性； 3、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)； 4、參與T細(xì)胞分化過程； 5、引起移植排斥反應(yīng)。,1、抗原的加工和提呈,內(nèi)源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-I CD8T細(xì)胞識(shí)別 外源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-II CD4T細(xì)胞識(shí)別,2、免疫細(xì)胞相互作用的限制性,MTh，BTh，ThTc ，Tc靶細(xì)胞 細(xì)胞間的作用受MHC的限制

16、 TCR對(duì)抗原肽和MHC的雙識(shí)別。,3、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 經(jīng)典的III類基因補(bǔ)體 非經(jīng)典I類基因及MIC 炎癥相關(guān)基因,第四節(jié)、HLA與臨床醫(yī)學(xué),一、HLA與疾病的關(guān)聯(lián) 90%以上強(qiáng)制性脊椎炎患者帶有HLA-B27抗原，有DR4抗原易得類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 腫瘤細(xì)胞HLA-I表達(dá)下降，導(dǎo)致TCL不能識(shí)別攻擊，如正常不表達(dá)HLA-II類分子的細(xì)胞，因感染等誘因異常表達(dá)，導(dǎo)致自身免疫病，如Graves病的甲狀腺細(xì)胞、I型糖尿病的胰島細(xì)胞等。 三、HLA與器官移植： 四、HLA與輸血反應(yīng)： 五、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)：,一、HLA與疾病的關(guān)聯(lián),晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者,強(qiáng)