1、藥物性肝損傷的診斷和治療,HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1,2,藥物性肝損傷發(fā)病率高,世界范圍內，每年藥物性肝損的發(fā)病率為13.9/100000-24.0/1000001 美國：藥物性肝病發(fā)生率約占急性肝功能衰竭的13%1 我國：藥物性肝病發(fā)生率占急性肝炎住院病例的10%2,1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257. 2.厲有名. 中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.,3,藥物性肝損傷患者年齡構成比40歲以上者居多,構成比(%),Suk KT et al. Clinical a

2、nd Molecular Hepatology 2012;18:249-257,40歲以上患者占74.1%,4,眾多藥物均可導致藥物性肝損傷,導致藥物性肝損傷的前三類藥物為中草藥、抗結核藥及抗腫瘤藥,構成比(%),回顧性調查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民醫(yī)院梅西分院和浙江大學附屬第一醫(yī)院治療藥物性肝炎124例患者的臨床資料，探討藥物性肝損害的病因與臨床表現(xiàn),江文華等. 中國醫(yī)刊.2012;47(6):58-59,中草藥,抗結核藥,抗腫瘤藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)靜及抗精神病藥,抗真菌藥,心血管藥,抗甲狀腺功能亢進藥,降糖藥,降脂藥,其他,5,中藥制劑嚴重損害各臟器器官,中藥對各臟器器官的危

3、害嚴重 如壯骨關節(jié)丸、雷公藤、黃藥子易引起肝損害 烏頭堿類中藥、博落回、蟾蜍對心臟的毒性較大 中藥針劑易引起過敏反應 雷公藤口服中毒多伴有多器官損害,王愛民.中藥新藥與臨床藥理.2003;14(6):424-426.,6,硫普羅寧可引發(fā)過敏性休克等不良反應,過敏性休克,呼吸困難,致咳嗽,致腮腺腫大,致高熱,致上腹部疼痛,致腎病綜合征,致皮疹,硫普羅寧不良反應,米延起.中國誤診學雜志.2008;8(18):4527-4528.,7,聯(lián)合化療可加重肝損害,5-氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺+阿霉素：能加重肝損害出現(xiàn)率 6-巰基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝損害出現(xiàn)率，組織學特征多為 肝內膽汁淤積和肝細胞壞死 白

4、消安+6-硫代鳥嘌呤：結節(jié)性再生性增生發(fā)生率較高,8,藥物性肝損傷的機制,藥物,直接細胞應激反應,直接線粒體功能抑制,藥物,直接細胞應激反應,直接線粒體功能抑制,免疫反應,外源性途徑,環(huán)境因素 年齡、性別、飲酒、潛在疾病,遺傳因素 CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變,細胞凋亡,細胞壞死,初始損傷,線粒體通透性轉變,肝細胞死亡,內源性途徑,1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257 2.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163

5、-166 3.賴榮陶等.中華醫(yī)學雜志.2012;92(25):1789-1792,9,藥物導致肝損傷的主要作用部位,藥物主要作用于肝臟細胞的細胞膜、肝小管、內質網(wǎng)、囊泡、線粒體等部位，或通過誘導細胞的凋亡，從而導致肝損傷,Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.,10,藥物性肝損傷的病理組織表現(xiàn),A：正常肝細胞 B：曲格列酮誘導的損傷：肝小葉排列紊亂，顯示氣球樣變性 C/D：甲氧芐啶/磺胺甲噁唑誘導的損傷：膽管損害 E：對乙酰氨基酚過量誘導的損傷：小葉中心壞死 F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：細胞小囊泡聚集，中度炎癥浸潤,Lee WM. N Engl J M

6、ed 2003;349:474-85.,藥物性肝損傷可采用多種的治療措施,中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.中華消化雜志.2007;27(11):765-767.,治療的關鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物,服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導污；可采取血液透析、利尿等措施,加強支持療法，維持內環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生,應用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如還原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂等),重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時，建議采用人工肝或緊急肝移植治療,2020/8/5,什么是保肝？,2020/8/5,什么是血液科的保肝？,保肝,血液科-我的學科我做

7、主,有肝病既往史,未發(fā)生DILI,發(fā)生DILI,保護肝細胞，恢復肝功,預防肝功能損害,恢復肝功能指標,2020/8/5,指南推薦,對藥物性肝損，除了對因治療，比如停相關藥物等， 推薦使用解毒藥物或/和防肝損傷藥物，比如S-腺苷蛋氨酸。,2020/8/5,共識推薦,血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識,保肝藥物選擇原則：,1.簡化用藥：目前臨床醫(yī)生往往同時使用多種保肝藥物。一方面，藥物作用機制可能雷同造成浪費；另一方面，多種藥物進入體內，反而加重肝臟負擔。 最好選擇1種多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多種途徑保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。,2.療效確切：

8、最好選擇臨床療效經循證醫(yī)學證實的藥物，如腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。,2020/8/5,喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用機制,增加膽汁的 流動和排泄,轉甲基,促進膜磷脂合成 恢復肝細胞膜流動性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復肝細胞,抗氧化,膽汁酸,轉硫基,谷胱甘肽,?；撬?硫酸鹽,SAMe,轉丙氨基,促進肝細胞復制、組織再生,半胱 氨酸,膽汁攝取,膽汁分泌,TNF ,IL 10,炎癥 纖維化,解毒保肝,退黃 保肝,2020/8/5,腺苷蛋氨酸具有多重作用機制,機制不詳？,磷脂酰膽堿,硫普羅寧,甘草甜素制劑,腺苷蛋氨酸,還原型谷胱甘肽,茵梔黃、苦黃,增加膜的流動性,1,2,3

9、,4,5,2020/8/5,保肝意義：修復細胞膜，恢復肝功能,2020/8/5,SAMe 另一臨床獲益: 調節(jié)情緒作用,2013版指南特別指出： SAMe具有情緒調節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺的代謝，增加神經遞質的合成，以緩解慢性疾病患者的情感障礙。 且研究發(fā)現(xiàn)SAMe可調控肝細胞的生長，對肝細胞的凋亡應答也有一定調控作用，還可抗炎和抗纖維化。,2020/8/5,72例銀屑病 男性患者,單獨接受環(huán)孢素 （10 mg/kg/d 60d）治療 （n=36）,環(huán)孢素(10 mg/kg/d 60d)+ SAMe (400mg/day)治療, （n=36）,肝毒性 生化指標,隨機,N

10、eri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.,SAMe預防藥物導致肝功能損害,2020/8/5,SAMe有效預防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒性,72例使用環(huán)孢霉素患者，一組單用環(huán)孢霉素，一組接受同等劑量環(huán)孢霉素治療同 時靜脈應用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治療。,Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in c

11、yclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.,2020/8/5,Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.,SAMe有效預防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒性,2020/8/5,腺苷蛋氨酸有效預防化療引起的肝損傷,腺苷蛋氨酸顯著降低貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療患者AST和ALT水平,濃度(U/L),P=0.0

12、2,P0.001,78例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療的結直腸癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預防作用,Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:135139,2020/8/5,腺苷蛋氨酸預防給藥，保障化療的正常進行,腺苷蛋氨酸預防給藥顯著降低化療延遲的發(fā)生率,患者百分比(%),P=0.042,P=0.051,78例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療的結直腸癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預防作用,Vincenzi B et al. Su

13、pport Care Cancer.2012;20:135139,2020/8/5,腺苷蛋氨酸對藥物性肝損傷的作用,Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A,26,眾多權威共識一致推薦 SAMe治療藥物性肝損傷,1.血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識.中華血液學雜志.2012;33(3):252-256. 2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識.中華實驗和臨床感染病雜志.2009;3(4):474-487.3、陸倫根，主編.膽汁淤積性肝 3.中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志.2007;27(11):765-767.,2020/8/5,劑量和用法： 初始治療：采用喜美