1、.,1,癌痛藥物治療的新趨勢(shì) -從現(xiàn)代視角看WHO階梯治療策略,周承志 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,.,2,概 述,疼痛時(shí)最常見(jiàn)的癌癥相關(guān)癥狀之一，也是患者最恐懼的癥狀之一。 癌癥疼痛可能發(fā)生在癌癥的各個(gè)階段，影響患者的治療及生活質(zhì)量 新診斷的癌癥患者中大約有1/4出現(xiàn)疼痛，正在接受治療的患者有1/2伴有疼痛，進(jìn)展期患者大約3/4伴有疼痛。 癌癥疼痛的治療已成為癌癥治療的一個(gè)重要組成部分,.,3,疼痛的分類(lèi),傷害感受性疼痛是完整的傷害感受器受到有害刺激引起的反應(yīng)，疼痛的感知與組織損傷有關(guān)。 神經(jīng)病理性疼痛是指當(dāng)神經(jīng)纖維受損或神經(jīng)系統(tǒng)因創(chuàng)傷或疾病發(fā)生異常改變時(shí)也會(huì)產(chǎn)生自發(fā)沖動(dòng)，

2、引起的痛感會(huì)投射到神經(jīng)起源部位。,.,4,疼痛的分類(lèi),.,5,疼痛的分類(lèi),慢性非癌痛與慢性癌痛有顯著的不同 對(duì)于癌痛患者，疼痛的緩解依賴(lài)于腫瘤細(xì)胞的殺滅或阻斷疼痛傳導(dǎo)路徑。多數(shù)患者的預(yù)期生存時(shí)間有限，通常較少考慮藥物的依賴(lài)性或可能引起的長(zhǎng)期毒性 慢性非癌痛患者鎮(zhèn)痛的同時(shí)不僅要求盡可能地降低藥物的短期和長(zhǎng)期毒性，而且要盡量保留患者的生活質(zhì)量,.,6,疼痛治療的常用方法-藥物治療,常用藥物 麻醉性鎮(zhèn)痛藥（阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥） ：是治療疼痛的主要藥物；常用藥有嗎啡、芬太尼等 非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）：具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用 ；中等程度鎮(zhèn)痛作用 ；長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)耐受性和成癮性 抗抑郁藥：除抗抑郁效應(yīng)外還有

3、鎮(zhèn)痛作用，可用于治療各種慢性疼痛綜合征。包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥如阿米替林和單胺氧化酶抑制藥 鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥：改善患者的精神癥狀，達(dá)到鎮(zhèn)痛目的 糖皮質(zhì)激素：常用的是類(lèi)固醇激素中的糖皮質(zhì)激素和性激素 其他藥物,.,7,內(nèi)容,癌痛現(xiàn)狀及治療的現(xiàn)代觀念 WHO階梯治療：批判性評(píng)價(jià) 臨床實(shí)踐指南的新內(nèi)容 阿片類(lèi)藥物的滴定 阿片藥物的選擇：羥考酮的優(yōu)勢(shì) 考慮多模式治療策略,.,8,癌痛現(xiàn)狀及治療的現(xiàn)代觀念 WHO階梯治療：關(guān)鍵的評(píng)價(jià) 臨床實(shí)踐指南的更新內(nèi)容 阿片類(lèi)藥物的滴定 阿片藥物的選擇：羥考酮的優(yōu)勢(shì) 考慮多模式治療策略,內(nèi)容,.,9,疼痛的定義,WHO(1979)和IASP(國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì))(1986

4、)：疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺(jué)和情感體驗(yàn) James Campbell(美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席)(1995)：第五大生命體征 亞太地區(qū)疼痛論壇(2001)：消除疼痛是患者的基本權(quán)利 10屆IASP(2002)：慢性疼痛是一種疾病,.,10,生命體征,血壓 體溫 呼吸 脈搏 疼痛,.,11,疼痛治療的現(xiàn)代觀念,疼痛永遠(yuǎn)是惡性的，需要治療。 慢性疼痛治療更強(qiáng)調(diào)綜合療法，包括：藥物、心理治療、物理治療、神經(jīng)阻滯和神經(jīng)毀損等,.,12,疼痛治療的現(xiàn)代觀念,WHO三階梯原則不適于非癌性疼痛治療，NSAIDs藥物長(zhǎng)期應(yīng)用伴有數(shù)以千計(jì)的死亡，危險(xiǎn)性常被低估，而恐阿片癥是慢性疼痛治療不充分的主要

5、原因。 阿片類(lèi)藥物在傷害性疼痛和神經(jīng)源性疼痛都有良好效應(yīng)，在慢性癌痛和非癌痛同樣有效。 未來(lái)的給藥趨勢(shì)是更靶向化（如基因治療、受體水平的止痛、細(xì)胞移植止痛、新的給藥系統(tǒng)、新的分子等）,.,13,慢性疼痛和不充分鎮(zhèn)痛,慢性疼痛是一種疾病，而不是急性疼痛的延續(xù) 由慢性疼痛或者由于不充分鎮(zhèn)痛造成的持續(xù)性的疼痛不僅可以導(dǎo)致抑郁或者精神障礙，甚至可以使人的軀體發(fā)生永久性的損毀 由于重復(fù)性疼痛的刺激會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)性重塑（Neuroplasticity）,.,14,癌痛治療的現(xiàn)代觀念 WHO階梯治療：批判性評(píng)價(jià) 臨床實(shí)踐指南的新內(nèi)容 阿片類(lèi)藥物的滴定 阿片藥物的選擇：羥考酮的優(yōu)勢(shì) 考慮多模式治療策略,

6、內(nèi)容,.,15,WHO三階梯止痛治療,口服首選 按時(shí)給藥 按階梯給藥 個(gè)體化 注意細(xì)節(jié),.,16,WHO階梯：事實(shí),1986年：WHO發(fā)布“緩解癌痛”，是WHO發(fā)布的第一版關(guān)于緩解癌痛的方法 2011年：WHO發(fā)布緩解癌痛方法25周年 在過(guò)去的20年里，WHO關(guān)于緩解癌痛的方法，即眾所周知的“三階梯止痛原則”也存在爭(zhēng)議，該方法簡(jiǎn)單清晰受到了表?yè)P(yáng)，同時(shí)其不足之處也受到了批評(píng),.,17,Eisenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005,WHO階梯止痛指導(dǎo)原則依然可行嗎? 24年的經(jīng)驗(yàn),.,18,WHO癌痛治療 三階梯的更新,

7、阿片類(lèi)藥物 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型 + NSAIDs + 輔助用藥,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,.,19,對(duì)2階梯的挑戰(zhàn),癌痛的管理中“弱”阿片藥物(或“2階梯”藥物)的臨床使用已經(jīng)受到了挑戰(zhàn) 目前尚無(wú)充分的證據(jù)支持或反駁WHO推薦的“NSAID應(yīng)聯(lián)合弱阿片藥物治療中度癌痛”,McNicol E, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1975-1992.Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,.,20,2005年提出的治療建議,E

8、isenberg E. et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005,對(duì)于輕度疼痛，應(yīng)起始應(yīng)用非阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛治療。如果疼痛不能充分控制，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體需要，加用低劑量的強(qiáng)阿片藥物并進(jìn)行滴定； 對(duì)于中度疼痛，應(yīng)起始應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛治療并滴定，加用或不加用非阿片類(lèi)藥物； 重度疼痛的治療需要立即使用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，加用或不加用非阿片類(lèi)藥物； 當(dāng)有指征時(shí)，在任何階段都可以使用輔助藥物(非典型的鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥物) 。,.,21,內(nèi)容,癌痛現(xiàn)狀及治療新觀念 WHO階梯治療：批判性評(píng)價(jià) 臨床實(shí)踐指南的新內(nèi)容 阿片類(lèi)藥物的滴定 阿片藥物的選擇

9、：羥考酮的優(yōu)勢(shì) 考慮多模式治療策略,.,22,臨床實(shí)踐指南(CPG),NEW October 2012,.,23,CPG：疼痛評(píng)估,使用VAS、VRS或NRS對(duì)疼痛強(qiáng)度和治療效果進(jìn)行常規(guī)評(píng)估 包括心理困擾在內(nèi)的所有影響患者的組成部分都應(yīng)考慮在內(nèi)且被評(píng)估,NEW October 2012,無(wú)痛,劇痛,VAS疼痛評(píng)分 10cm,VRS疼痛評(píng)分 無(wú)痛 1 很輕 2 輕度痛 3 中度痛 4 重度痛 5 劇痛 6,無(wú)痛,劇痛,NRS疼痛評(píng)分,VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分法 VRS法：語(yǔ)言描述評(píng)分法 NRS：數(shù)字分級(jí)法,.,24,癌痛的藥物治療：一般原則,Bonicas Management of Pain 4t

10、h Edition 2010 p586,選擇恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥 處方恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝?選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑 安排恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔 預(yù)防持續(xù)性疼痛和治療爆發(fā)痛 積極的藥物劑量滴定 預(yù)防、預(yù)知和處理藥物不良反應(yīng),.,25,選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锖瓦m當(dāng)?shù)膭┝?根據(jù)疼痛程度、性質(zhì)、正在接受的治療、伴隨疾病 等情況，合理選擇止痛藥和輔助藥，個(gè)體化調(diào)整劑量、給藥頻率，防治不良反應(yīng)，以獲最佳止痛效果。,(1) 非甾體類(lèi)藥：輕度疼痛;與阿片合用于中重度疼痛 (2) 阿片類(lèi)藥物：中、重度疼痛治療的首選藥物,.,26,.,27,.,28,花生四烯酸,COX-1 (基礎(chǔ)酶),COX-2 (誘導(dǎo)酶),胃腸道 腎臟 血小板,炎癥部位 巨噬

11、細(xì)胞 滑液纖維細(xì)胞,X,COX-2抑制劑,(),傳統(tǒng)NSAIDs,NSAIDs的COX理論,細(xì)胞膜破損釋放磷脂,磷脂酶,.,29,胃腸道 消化不良、腹痛、潰瘍、出血、穿孔1 胃鏡下的潰瘍發(fā)生率: 1020%1 有癥狀的潰瘍或合并癥: 24% / 年2 6080的病人出血前并無(wú)先兆癥狀3 血小板影響凝血機(jī)制、增加出血4 對(duì)腎臟的不良影響5,6高血壓水腫,1Lichtenstein, et al. Arthritis Rheum. 1995;38:518; 2FDA Drug Bull. 1989;19:34; 3Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527532; 4S

12、chafer. J Clin Pharmacol. 1995;35:209219; 5Brooks, Day. N Engl J Med. 1991;324:17161725; 6Whelton, Hamilton. J Clin Pharmacol. 1991:31:588598.,NSAIDs的廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)了多系統(tǒng)的副作用,.,30,NSAIDs,.,31,.,32,作用受體,.,33,度冷丁為什么不推薦用于癌痛,癌痛是慢性疼痛，度冷丁不適于慢性痛； 止痛強(qiáng)度僅為嗎啡的1/10; 代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的清除半衰期長(zhǎng); 有潛在神經(jīng)毒性和腎毒性; 肌肉注射本身產(chǎn)生疼痛。 易于成癮。,.,34,劑

13、量換算表,.,35,鎮(zhèn)痛藥物的劑量轉(zhuǎn)換,其他藥物向奧施康定轉(zhuǎn)換的每日劑量系數(shù),奧施康定和芬太尼貼劑之間的劑量轉(zhuǎn)換,多瑞吉和其他阿片類(lèi)藥物的劑量轉(zhuǎn)換,.,36,便秘 惡心嘔吐 嗜睡及過(guò)度鎮(zhèn)靜 尿潴留 瘙癢,眩暈 精神錯(cuò)亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng) 阿片類(lèi)藥物過(guò)量及中毒 藥物濫用及成癮問(wèn)題,阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng),.,37,鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的防治阿片類(lèi)藥物過(guò)量及中毒,呼吸抑制臨床表現(xiàn)：呼吸次數(shù)減少（小于8次）或潮氣量減少、潮式呼吸、紫紺、針尖樣瞳孔、嗜睡、昏迷 呼吸抑制的解救：建立通暢呼吸道，輔助或控制通氣，使用拮抗劑納洛酮，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，直到恢復(fù)自主呼吸 出現(xiàn)呼吸抑制的處理： 納洛酮0.4mg溶于生理鹽水10

14、ml中，每2分鐘靜脈推注0.5ml，或?qū)⒓{洛酮0.8mg加入生理鹽水250ml中靜脈點(diǎn)滴,.,38,需長(zhǎng)期止痛治療，或達(dá)日限量時(shí)，考慮換用阿片類(lèi)藥；聯(lián)合用藥，則只增加阿片類(lèi)藥劑量,.,39,鎮(zhèn)痛藥物使用方法: 阿片類(lèi)藥物,慢性癌痛: 推薦選擇阿片受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物 常用: 嗎啡即釋片，嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片 芬太尼透皮貼劑等 長(zhǎng)期維持治療：首選口服,.,40,鎮(zhèn)痛藥物使用方法：特別提示,1、芬太尼透皮貼不推薦用于需要頻繁調(diào)整劑量的疼痛控制不穩(wěn)定的疼痛患者，芬太尼透皮貼劑僅用于對(duì)阿片治療耐受的患者。 備注：根據(jù)FDA指南，阿片類(lèi)藥物耐受是指持續(xù)一周或更長(zhǎng)時(shí)間，每日至少口服60mg嗎啡，30mg羥

15、考酮或其他阿片類(lèi)藥物等效止痛劑量 2、 氨酚羥考酮片（5mg/325mg）含APAP成分，美國(guó)FDA規(guī)定APAP最大日劑量不得超過(guò)3g,中國(guó)藥典2010版規(guī)定日劑量不得超過(guò)2g（6片/天），持續(xù)使用時(shí)間不得超過(guò)10天，不做為慢性疼痛的一線選擇，慢性疼痛建議使用控緩釋制劑。,.,41,作為替代治療，可以選擇低劑量的3階梯阿片類(lèi)藥物 (如嗎啡或羥考酮)，而非選擇可待因或曲馬多,目前的歐洲治療推薦,NEW 2012,Lancet Oncol 2012; 13: e5868,.,42,疼痛管理,NEW October 2012,弱阿片藥物(如可待因曲馬多和二氫可待因)應(yīng)聯(lián)合非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物治療中度至重

16、度疼痛 低劑量的強(qiáng)阿片藥物聯(lián)合非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)被考慮作為弱阿片藥物的替代藥物,Ripamonti et al. Annals of Oncology 23 (suppl 7) 2012,.,43,單藥治療的強(qiáng)力證據(jù),Wall and Melzacks Textbook of pain, 5th edition. P.453; Bonicas Management of pain, 4th edition. P.592,向上滴定和換藥是基本原則, 完成滴定后方可考慮下一步治療!,理想狀況下，臨床醫(yī)生應(yīng)處方單一阿片類(lèi)藥物并滴定至穩(wěn)定的劑量,.,44,Marinangeli F, et al. J

17、Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,使用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物治療晚期癌痛：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),.,45,WHO階梯治療 vs. 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,累計(jì)治療周數(shù)的百分比,治療滿意的人數(shù),治療未改變的人數(shù),WHO階梯治療,強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,.,46,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,疼痛強(qiáng)度,總體狀況,VAS評(píng)分,組A,組B,組B,組A,WHO階梯治療 vs. 強(qiáng)阿片類(lèi)

18、藥物,之前一周,隨后的一周,.,47,強(qiáng)阿片類(lèi)藥物 vs. WHO階梯治療,更好更有效地緩解疼痛 需要的治療改變更少 當(dāng)起始治療改變時(shí)，疼痛緩解更好 治療滿意度更好 生活質(zhì)量或身體狀況無(wú)明顯改變,Marinangeli F. et al. J Pain Sympt. Man Vol 27 No 5 May 2004,.,48,內(nèi)容,癌痛現(xiàn)狀及治療新觀念 WHO階梯治療：批判性評(píng)價(jià) 臨床實(shí)踐指南的新內(nèi)容 阿片類(lèi)藥物的滴定 阿片藥物的選擇：羥考酮的優(yōu)勢(shì) 考慮多模式治療策略,.,49,如何安全有效地使用阿片類(lèi)藥物阿片類(lèi)藥物劑量的個(gè)體差異很大,Modified from www.medicine.ox

19、.ac.uk/bandolier,時(shí)間,阿片類(lèi) 藥物劑量,無(wú)痛 相信患者,疼痛 強(qiáng)度,不良 事件,滴定至起效= 劑量發(fā)現(xiàn),.,50,阿片類(lèi)止痛藥：初始劑量滴定,療效及安全性個(gè)體差異大，需滴定最佳用藥劑量 例如：?jiǎn)岱燃瘁屍?第一天 嗎啡5-15 mg，口服q4h； 1h后評(píng)估及滴定劑量 第二天 次日總固定量=前24h總固定量+前日總解救量分6次口服 次日解救量為前24h總固定量的10-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評(píng)分穩(wěn)定在0-3,.,52,奧施康定滴定的循證,根據(jù)我國(guó)實(shí)行國(guó)情，利用奧施康定進(jìn)行阿片類(lèi)藥物劑量滴定，有其依據(jù)如下： 1.奧施康定作為口服制劑，符合WHO三階梯的口服首選。 2.首次使用奧施康定10mg，也符合國(guó)際規(guī)定的劑量；因?yàn)閵W施康定10mg的38%即釋部分的劑量相當(dāng)于即釋嗎啡5.77.6mg，屬于515mg的劑量范圍內(nèi)。 3.直接使用奧施康定滴定，減少了阿片類(lèi)藥物劑量滴定的步驟，方便于廣大臨床醫(yī)生,.,53,奧施康定滴定結(jié)果,以10mg奧施康定作為未使用過(guò)阿片藥物的中重度癌痛患者的首劑，未發(fā)生呼吸