1、智力低下的遺傳學分析,張華 2015/12/01 珀金埃爾默醫(yī)學檢驗所,智力低下是兒童成人殘疾的主要原因,其它殘疾 13%,嚴重出生缺陷常伴有智力低下(Intellectual Disability, ID)，發(fā)育遲緩(Development Delay, DD)，是出生缺陷防治最需要關(guān)注的人群，約占總?cè)丝诘?%,2,.,智力低下遺傳學原因,遺傳學原因 明確原因：唐氏綜合征，脆性X綜合征，Rett Syndrome 未知原因：在智力障礙或自閉癥居多，原因因人而異 如：Angelman syndrome/ Prader-Willi syndrome、 Smith-Magenis syndrome

2、、Williams syndrome， 更多的原因是不明的,3,.,智力低下人群的性別分布,X染色體連鎖的智力低下占比較高，目前已知的疾病超過200種,4,.,X-連鎖的智力低下,可分為兩種類型： Syndromal：病人某些身體或神經(jīng)表型指向某種疾病 Nonsyndromal：沒有可以輔助疾病診斷的表型或表現(xiàn)，通常只能通過分子診斷方法區(qū)別病因,最常見的遺傳性智力低下（占所有X-連鎖智力低下的20%） 脆性X綜合征發(fā)病率：男性約為1/4000，女性約1/6000 脆性X綜合征患者伴有嚴重的智力低下, 發(fā)育遲緩,語言障礙和行為問題，包括多動癥(70-80%)、自閉癥(25-35%)、注意力不集中

3、、易激惹、或伴有癲癇(20%)等 典型男性患者有特殊的外貌，包括長臉，突出的下頜和額頭、大耳(80%)、高腭弓、過度伸展的關(guān)節(jié)和扁平足，大部分有明顯的巨睪，部分伴有二尖瓣脫垂及關(guān)節(jié)異常,脆性X綜合征,脆性X綜合征-成年男性,大額頭,長臉,突出前額和下巴,招風耳,關(guān)節(jié)松弛,青春期后 表現(xiàn)巨睪,脆性X綜合征-男孩,Intellectual disability 智力障礙 Developmental delay 發(fā)育遲緩 Hypotonia 張力減退 Autistic features 自閉癥特征 Hyperactivity 多動癥 Attention Problems and Impulsivit

4、y 注意力不集中、易沖動 Anxiety, especially social 焦慮，尤其是社交 Seizures 20% 20%會發(fā)生癲癇,脆性X綜合征,約在3歲左右時診斷 一些嬰兒期難以察覺的特征隨年齡增長變得突出， 比外貌更重要的是認知和交流能力低下和行為損害 女性癥狀通常輕于男性，表型多變，與X染色體隨機失活相關(guān),疾病基因和蛋白,缺乏脆性X智力低下蛋白1 在1991年發(fā)現(xiàn)FMR-1基因 99%由于CGG異常重復導致異常甲基化和大腦中FMR1蛋白缺陷 1%由于點突變,200 全突變,55-200 前突變,5-55 正常,FMR-1 基因位于X染色體,在各物種中高度保守 17個外顯子，長4

5、0kb 編碼mRNA長為3.9kb,脆性X綜合征的病因,原發(fā)性卵巢功能不全(Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI) 意向震顫/共濟失調(diào)綜合征(Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS),遺傳診斷：斑點印記雜交Southern Blot,Identify both full-mutation 12(7):385-395,發(fā)生率為1/10000-1/15000 68% 的患者存在15q11.2區(qū)域5-7 Mb的缺失 相關(guān)基因為UBE3A 產(chǎn)前臨床表現(xiàn): 無明顯癥

6、狀 產(chǎn)后臨床表現(xiàn): 肌張力低下，嚴重的發(fā)育遲緩、智力遲滯，嚴重的語言障礙、步態(tài)共濟失調(diào)，常伴有不合時宜的大笑和過分興奮等 多數(shù)在2-5歲時被診斷 需終身監(jiān)護,面容特征：寬大嘴，齒縫寬，尖下頜,20,CMA可作為不明原因智力低下、發(fā)育遲緩和體征多種畸形的首選技術(shù),33個研究， 共計22,698例樣本結(jié)果 1、CMA芯片技術(shù)檢測的陽性率為15-20%， 2、核型分析的3（未計算唐氏綜合征）； 3、95%的正常多態(tài)性的CNV片段500Kb 4、只有1-2%正常多態(tài)性的CNV片段1M,20,.,ACMG指南-2010,21,.,什么是CGXTM,染色體微陣列分析技術(shù)（Chromosome Microa

7、rray Analysis，簡稱CMA），芯片自身基于hg19進行設(shè)計、研發(fā)、驗證、由Agilent生產(chǎn) 用于細胞遺傳學中染色體非整倍體數(shù)目異常、染色體缺失和重復（尤其是微缺失和微重復）、雜合子缺失（LOH）/單親二倍性（UDP）的檢測,CGXTM（8x60k）芯片 主鏈分辨率190 k 目標區(qū)域分辨率28 kb,CGXTM-SNP (4x180K) 主鏈分辨率80 kb 目標區(qū)域分辨率20 kb LOH，5 Mb 分辨率,Genoglyphix是一款強大的數(shù)據(jù)可視化軟件，并有數(shù)據(jù)庫支持,Genoglyphix-將多個遺傳數(shù)據(jù)庫整合于同一個軟件中 具備權(quán)限訪問Signature數(shù)據(jù)庫，包含從超

8、過50,000個樣本中鑒定的14,000例以上經(jīng)驗證的基因異常 直接與他相關(guān)數(shù)據(jù)庫鏈接，如DGV，OMIM，PubMed，UCSC， Ensembl等，數(shù)據(jù)解讀更簡單 對Genoglyphix數(shù)據(jù)庫和分析軟件的訪問基于安全的網(wǎng)絡(luò)模式(128-bit 加密),Genoglyphix為細胞遺傳學家提供便捷工具， 協(xié)助細胞遺傳學家輕松完成整個分析過程 用戶可以建立自定義數(shù)據(jù)庫， 同時可以添加自定義注釋條，顯示異常結(jié)果，拷貝數(shù)變化和分析注解等 可以基于HG18或HG19顯示結(jié)果 用戶自定義報告功能 可以選擇與其他Genoglyphix用戶進行數(shù)據(jù)共享 提供用于結(jié)果驗證的FISH探針,CGXTM所檢出的

9、異常257種以上染色體微缺失/微重復疾病,常見微缺失或重復型綜合征,上海兒童醫(yī)學中心-余永國 診斷學理論與實踐2013 年第12 卷第4 期 染色體基因芯片分析技術(shù)在不明原因智力落后診斷中的應(yīng)用附500 例基因芯片結(jié)果分析(2011 年10 月1 日至2013 年1 月30 日) 158 例陽性病例的臨床表型,中國基因芯片應(yīng)用現(xiàn)狀,25,.,上海兒童醫(yī)學中心-余永國 診斷學理論與實踐2013 年第12 卷第4 期 染色體基因芯片分析技術(shù)在不明原因智力落后診斷中的應(yīng)用附500 例基因芯片結(jié)果分析(2011 年10 月1 日至2013 年1 月30 日) 158 例陽性病例的臨床表型 CMA 檢測

10、的適應(yīng)證較廣泛，智力落后、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形、自閉癥等都是適用于芯片檢測的對象。隨著基因芯片診斷能力的逐步推廣，目前包括先天性心臟病、癲癇等也已被推薦為CMA 檢測的適應(yīng)證。 除脆性X綜合征以外，CMA對MR檢測陽性率達到20%以上，尤其對MR合并耳聾和MR合并癲癇檢出率達到40%以上。,中國基因芯片應(yīng)用現(xiàn)狀,26,.,FH, family history; MH, medical history; NE, neurologic examination; PE, physical and dysmorphology examination.,智力低下的檢測流程,總結(jié),智力低下、發(fā)育遲緩、自閉癥人群可以通過染色體微陣列芯片分析,脆性X等