1、.,1,腫瘤生物治療進(jìn)展,.,2,什么是腫瘤生物治療？,95年：運(yùn)用“抗癌機(jī)構(gòu)”的某種或某些成員 對(duì)“抗癌機(jī)構(gòu)”進(jìn)行反應(yīng)調(diào)節(jié)而使其 得以平衡、穩(wěn)定的一種治療。 97年：任何生物學(xué)物質(zhì)或者生物制劑的治 療性應(yīng)用。 2003年：通過腫瘤宿主防御機(jī)制或生物制 劑的作用以調(diào)節(jié)機(jī)體自身的生物 學(xué)反應(yīng)，從而抑制或消除腫瘤生 長的治療方法。,.,3,腫瘤生物治療的歷史（1）,第一代生物治療 (Coley療法，1889年） 1794年，法國Dupper發(fā)現(xiàn)： 一個(gè)乳腺癌患者腿部膿腫腫瘤縮小，消失膿腫愈合腫瘤復(fù)發(fā)原部位人工感染腫瘤再次消失 1889年，Coley 和Fehleisen采用人造感染治療腫瘤 189

2、3年，Coley毒素（滅活的化膿性鏈球菌及靈桿菌濾液）誕生。 治愈30例 /270 /1200,.,4,腫瘤生物治療的歷史（2）,第二代生物治療（50年代） 短小棒狀桿菌療法 卡介苗（BCG）療法 轉(zhuǎn)移因子（TF）療法 免疫核糖核酸（iRNA）療法,.,5,腫瘤生物治療的歷史（3）,第三代生物治療（80年代） 干擾素及在干擾素研究推動(dòng)和啟迪下發(fā)展起來的生物治療。,.,6,腫瘤生物治療的主要內(nèi)容,1.免疫治療（抗體、細(xì)胞、細(xì)胞因子、疫苗等） 2.基因治療 3.抗血管生成治療 4. 分子靶向治療 4.干細(xì)胞治療 5.誘導(dǎo)分化及凋亡 6.內(nèi)分泌治療 7.雙磷酸鹽 8. 中藥及其他,.,7,利用單克隆

3、抗體進(jìn)行生物治療,.,8,單克隆抗體的分類,.,9,單克隆抗體的作用機(jī)制,單克隆抗體的作用機(jī)制,.,10,增強(qiáng)單克隆抗體抗腫瘤作用（如下圖）,.,11,.,12,FDA批準(zhǔn)Herceptin聯(lián)用泰素 作為一線方案治療轉(zhuǎn)移的乳腺癌,單用Herceptin治療化療后轉(zhuǎn)移的乳腺癌,.,13,美羅華,FAD批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤治療的單克隆抗體；2001年批準(zhǔn)治療大病灶（10厘米） 抗CD20的嵌合抗體，用于復(fù)發(fā)耐藥的低度惡性或者濾泡細(xì)胞性B細(xì)胞NHL靶向治療 聯(lián)用CHOP方案無病生存時(shí)間延長53%,.,14,抗17-IA單克隆抗體,Dukec期結(jié)直腸癌術(shù)后予anti17-IA MAb，死亡率降低32，復(fù)發(fā)

4、率降低23，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率減少30，總生存期及無病生存期明顯延長 歐洲已批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌術(shù)后微小轉(zhuǎn)移灶,.,15,其他抗體,Bexxar: 抗CD20單抗，應(yīng)用于對(duì)美羅華耐藥并且化療后復(fù)發(fā)得CD20陽性濾泡性NHL Campath: 應(yīng)用于曾接受烷化劑治療，且氟達(dá)拉濱治療失敗的B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病 Avastin: 抗VEGF抗體 Erbitux ：應(yīng)用于EGFR陽性的對(duì)伊立替康抵抗或者不能耐受的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,.,16,利用淋巴細(xì)胞進(jìn)行生物治療,主要是LAK、ALT、TIL。LAK/IL-2治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非何杰金氏淋巴瘤、結(jié)直腸癌等免疫原性強(qiáng)的腫瘤 T淋巴細(xì)胞與化療相結(jié)合提高治療

5、反應(yīng)率，減少化療副反應(yīng)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高生存率，延長無病生存期,.,17,淋巴因子活化殺傷細(xì)胞LAK,1.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后7年生存率 常規(guī)治療/常規(guī)治療LAK 39.1% / 12.7， P0.01 Lung Cancer. 1995 ,13(1):31-44 2.其他腫瘤 腎癌，惡黑，NHL，結(jié)直腸癌等,.,18,腫瘤侵潤淋巴細(xì)胞TIL,轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：RR 3438 腎癌：RR 2043%,Physiol. Res. 53: 463-469, 2004,.,19,細(xì)胞因子治療,細(xì)胞因子定義：細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞等）及其相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞或靶細(xì)

6、胞功能的可溶性蛋白。,.,20,細(xì)胞因子共同特點(diǎn),1)低相對(duì)分子量的分泌型蛋白質(zhì)； 2)產(chǎn)生具有多元性； 3) 正常靜息狀態(tài)細(xì)胞極少儲(chǔ)存； 4)生物效應(yīng)極強(qiáng)； 5)以非特異方式發(fā)揮作用； 6)多通過自分泌或者旁分泌方式短暫產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用； 7)需與靶細(xì)胞上受體結(jié)合發(fā)揮作用； 8) 構(gòu)成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),.,21,細(xì)胞因子的抗腫瘤機(jī)制,1)控制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)分化； 2)調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答； 3)對(duì)腫瘤細(xì)胞直接毒性作用； 4)破壞腫瘤血供； 5)刺激造血,.,22,利用細(xì)胞因子進(jìn)行生物治療,IFN-在毛細(xì)胞白血病，卡波氏肉瘤，慢性髓性白血病，B、T細(xì)胞淋巴瘤、惡性黑色素瘤，多發(fā)性骨髓瘤及腎細(xì)胞

7、癌等綜合治療中，能提高治療反應(yīng)，減少化療藥用量，延長生存期，改善生活質(zhì)量 集落刺激因子 IL-2聯(lián)用化療及/或其他生物治療方法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌案。,.,23,腫瘤疫苗,定義：腫瘤疫苗即腫瘤的特異性主動(dòng)免疫治療，是利用腫瘤細(xì)胞、腫瘤抗原物質(zhì)等誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和主動(dòng)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗瘤能力，阻止腫瘤的生長、擴(kuò)散以及復(fù)發(fā)。,.,24,腫瘤疫苗特點(diǎn),1）針對(duì)性強(qiáng)，特異性CD8+ CTL能夠直接殺傷相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞； 2）免疫反應(yīng)產(chǎn)物（細(xì)胞因子等）能激活非特異性免疫，起增強(qiáng)、放大、協(xié)同作用。 3）細(xì)胞免疫具有記憶作用，能對(duì)腫瘤起反應(yīng)，在集體內(nèi)不斷增值，并可生存較長時(shí)間。,.,25,

8、腫瘤疫苗的分類,1)腫瘤細(xì)胞疫苗； 2)胚胎抗原疫苗； 3)病毒疫苗； 4)癌基因產(chǎn)物； 5)人工合成的多肽疫苗； 6)抗獨(dú)特型疫苗(抗原的內(nèi)影像)； 7)樹突狀細(xì)胞疫苗。,.,26,其它免疫制劑的治療,胸腺肽 香菇多糖 高聚生 OK432 卡介苗，卡提素,.,27,腫瘤生物治療的主要內(nèi)容,1.免疫治療（抗體、細(xì)胞、細(xì)胞因子、疫苗等） 2.基因治療 3.抗血管生成治療 4.分子靶向治療 4.干細(xì)胞治療 5.誘導(dǎo)分化及凋亡 6.內(nèi)分泌治療 7.雙磷酸鹽 8.中藥及其他,.,28,利用腫瘤基因治療進(jìn)行生物治療,定義：通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)賦予靶細(xì)胞一種新功能，或改變靶細(xì)胞的某些基因表達(dá)，從而達(dá)到治療疾病

9、的目的 概況,.,29,.,30,腫瘤基因治療的主要策略,細(xì)胞因子基因療法 藥物敏感基因療法 多藥耐藥基因療法 基因置換或補(bǔ)充（如 AdP53） 選擇性復(fù)制病毒（ONYX-015） 反義核苷酸技術(shù).,.,31,P53重組腺病毒(AdP53),治療復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌 聯(lián)用化療治療非小細(xì)胞肺癌,.,32,ONYX-015,E1B-55KD基因缺失腺病毒 在P53基因缺乏的腫瘤中選擇性的復(fù)制并導(dǎo)致腫瘤溶解 ONYX-015瘤內(nèi)注射聯(lián)用順鉑、5氟尿嘧啶治療復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌,.,33,利用抗血管生成治療進(jìn)行生物治療,腫瘤血管生成是包括血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移及胞外基質(zhì)降解等多步驟的復(fù)雜過程。 抗血管生成治療的理

10、論基礎(chǔ),.,34,.,35,血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移,內(nèi)皮細(xì)胞,血管腔,外膜細(xì)胞,基底膜,遷移中的 內(nèi)皮細(xì),分裂中的 內(nèi)皮細(xì)胞,.,36,抗血管生成治療研究,MMP系統(tǒng)抑制劑 VEGF抑制劑 （如：Avastin) 抗3 integrin抗體 endostatin ，angiostatin等 TNP470 其他,.,37,Avastin,抗VEGF單克隆抗體 與化療聯(lián)用的安全性已證實(shí) FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。,.,38,反應(yīng)停,抑制VEGF、FGF誘導(dǎo)的腫瘤血管生成 治療乳腺癌 治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，聯(lián)用卡鉑更有效 治療腫瘤惡病質(zhì)（200mg/d） （Gut.

11、2005, 54:540-545）,.,39,分子靶向治療,靶向治療分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。,.,40,分子靶向治療的內(nèi)容,單克隆抗體 小分子化合物 易瑞沙：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 格列衛(wèi)：甲磺酸伊馬替尼 Tarceva：厄羅替尼，抑制劑,.,41,應(yīng)用骨髓移植或外周造血干細(xì)胞移植進(jìn)行生物-化療,化療藥殺傷腫瘤細(xì)胞 供者T細(xì)胞介導(dǎo)的移植物抗宿主，移植物抗腫瘤效應(yīng),.,42,BMT及PBST中GVHD與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系,.,43,骨髓移植或外周造血干細(xì)胞移植進(jìn)行生物-化療的臨床研究,急性白血病，慢性粒細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤 實(shí)體瘤如小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，生殖細(xì)胞瘤、卵巢癌較常規(guī)化療能提高治療的有效性,.,44,內(nèi)分泌治療,乳腺癌的內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)前：他莫昔芬5年（未絕經(jīng)）終止；他莫昔芬5年（已絕經(jīng)）來曲唑5年；他莫昔芬23年（已絕經(jīng)）阿那曲唑或者依西美坦5年 絕經(jīng)后：他莫昔芬5年來曲唑5年;他莫昔芬23年阿那曲唑或者依西美坦5年;阿那曲唑5年,.,45,應(yīng)用維甲酸進(jìn)行生物治療,.,46,維甲酸 -全反式維甲酸 -9順式維甲酸 -13順式維甲酸 維甲酸類似物 不典型維甲酸