1、.1，藥代動力學(xué)，2，主要內(nèi)容摘要，鈣拮抗劑的分代轉(zhuǎn)生喜的藥理特性藥物積累問題T/P比問題表觀分布容積，血漿蛋白結(jié)合率問題輪回不通過透析清除的機制，輪回藥物相互作用較少的機制，輪回的鈣通道阻斷劑以外的血管生物學(xué)作用，4、鈣拮抗劑(CCB)的藥理機制，細胞內(nèi)Ca2是非常重要的生理功能3360牙齒重要細胞內(nèi)第二信使，調(diào)節(jié)細胞的反應(yīng)和活動，對神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、分泌腺分泌、血小板激活等活動，特別是心血管功能起重要作用?！凹毎腃a2過載”會引起高血壓、心率紊亂、動脈粥樣硬化、心肌脂肪氧化損傷。CCB阻止Ca2進入細胞，降低細胞內(nèi)Ca2的濃度，抑制Ca2調(diào)節(jié)的細胞功能，對心臟語音肌力、語音頻率、語

2、音傳導(dǎo)、平滑肌松弛、血小板聚集和釋放產(chǎn)生抑制作用。二氫鈣拮抗劑的主要作用部位：鈣通道(:)是細胞膜脂質(zhì)雙層中鑲嵌蛋白質(zhì)的小孔，有選擇地允許Ca2和其他少數(shù)二價陽離子的通過。分為鈣通道電壓相關(guān)通道(PDC)、電壓調(diào)節(jié)通道(VOC)和受體興奮通道(ROC)。研究發(fā)現(xiàn)：二氫鈣拮抗劑的主要作用部位是鈣通道外的膜孔蛋白(二氫吡啶類)和RDC的L型(二氫吡啶類敏感型)，部分藥物作用于N型，阻止鈣通道激活或打開閘門，減少開放鈣通道數(shù)，根據(jù)心臟、腎臟、血管、平滑肌起作用，5，110，6，鈣拮抗劑的世代，范疇第一代第二代新活性成分新活性成分或新制劑型二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼代芬生熙(動脈心臟)尼卡地平SR

3、 GITS=胃腸治療系統(tǒng)；SR=持續(xù)發(fā)射，第三代，(特異性)，Zanchetti，1997。7，二氫吡啶鈣拮抗劑長效劑進展，8，緩釋片劑釋放圖表，一般技術(shù)：膜控制釋放，骨骼控制釋放36(6):561-6，N=9，警報器酸5毫克，硝苯地平控制釋放片劑60毫克，氨氯地平血藥濃度，(ng/比尼發(fā)平更親水、更長、生物利用度更高的新型CCB類藥物，Arrowsmith J et al，J Med Chem，1985，11，譚羅活熙的誕生本身就是CCB最優(yōu)化過程，Arrow Smith J Etal。良好的親和力，接近親水性100%的生物利用度30小時的半衰期理想血流動力學(xué)反應(yīng)3360療效有效，治療效果持

4、續(xù)，第17號化合物3360號生熙，硝苯地平與模板對照.12，由于膽露活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷，可能在帶負電荷的細胞膜脂質(zhì)雙分子層，絡(luò)脈的作用機制與分子結(jié)構(gòu)、氨氯地平、正電荷和氨基側(cè)鏈密切相關(guān)，13，絡(luò)脈的藥理特性，14，1。藥物積累問題，15，什么情況下會發(fā)生積累？累計：進入排放正常狀態(tài)：進入=排出藥物清除能力飽和限制以下3360等比清除t1/2=48h，每天清除30%，17mg 0.3=5mg體內(nèi)約17mg，清除5mg，牙齒藥在單位時間內(nèi)按一定比例清除半衰期=35藥物的最終積累與半衰期、劑量、給藥次數(shù)無關(guān)。所有藥物在達到穩(wěn)定濃度之前都有“積累期”。其長度是根據(jù)5個半衰期每日劑量的大小，即最終穩(wěn)

5、定濃度而設(shè)計的，因此在積累期間，藥效逐漸提高到最大，不會發(fā)生“過量中毒”.18，2上午選擇強、穩(wěn)定、持續(xù)的理想，有效地控制抗高血壓藥結(jié)合峰值血壓。20，確定抗高血壓T/P比率，0，-10，-20，-30，-40，-50，-60，-70，-；時間(小時)，工具書：Meredith and Elliott，1994。血壓下降寬度，21，降壓T/P比的意義，T/P比反映了藥物降壓作用的穩(wěn)定性和持續(xù)性。高T/P比率表明藥物的脅迫作用在給藥期間波動較小。T/P比例低于50%的藥每天要注射幾次，比例在50-66以上的人每天可以給藥一次。22，T/P比率匯總，T/P比率計算方法很多，F(xiàn)DA也沒有建議這樣的方

6、法，因此徐璐比較用其他方法計算的T/P比率沒有意義。T/P比率的作用只能用于判斷一種藥是否是長效(24h)藥。T/P比率的高低并不意味著一種藥減少心腦血管事件的差異，因此要更加關(guān)注結(jié)果事件?？垢哐獕篢/P可以是100%嗎？根據(jù)壓力降T/P的定義，峰值效果值必須大于谷效果值，因此壓力降T/P100%不合理。但是在實際計算中，100%可能發(fā)生的情況下，由于藥物無效或藥物持續(xù)時間長，大部分無效患者可能接近100%或超過100%。23、3。藥物的表觀分布容積及血漿蛋白結(jié)合率問題，24，單數(shù)口服后血漿藥-施曲線，25，表觀分布容積(Apparent volume of distribution Vd)定

7、義：表觀分布容積是指T時體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比率：1，體內(nèi)藥物按血漿中相同濃度分布時所需體液總量，具體生理空間2，估計藥物為體40 L:細胞內(nèi)、外液體容量(全身體液)；100 L:藥物集中在其中一個器官上。Vd單元：可以用L或L/kg(重量)表示。例如：華法令3360 Vd=0.1 L/kg * 60kg=6L表明藥物主要在血液中。地高辛： Vd=10L/kg * 60kg=600L表示牙齒藥的親組織性。表觀分布體積，周：普通成人體重60公斤，全部液體36L，血漿2.5L，組織間液體約8L，細胞內(nèi)液體約25L。27在正常情況下，各種藥物按一定比例與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中結(jié)合型和玻璃型同時存

8、在。只有玻璃型藥具有藥物活性。藥物和血漿蛋白結(jié)合率的大小影響是藥物在體內(nèi)運輸和分配的結(jié)合型藥物和玻璃型藥物在動態(tài)平衡中。蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥(90%)在體內(nèi)清除得比較慢，作用維持時間長。，28，三個茄子器官CCB血漿蛋白結(jié)合率，苯磺酸氨氯地平-97.5%硝苯地平控制釋放片-95%非洛地平緩釋片-99%，三個茄子CCB來的中國手冊，都很高，29，a .透析是治療晚期腎病的有效方法之一。在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時，還清除了部分藥物，因此透析患者要矯正藥物使用量，以保持有效的血藥濃度。在某些情況下，透析也用于清除體內(nèi)過量的藥物或毒物。血液透析是最常用的透析技術(shù)。血液在體外與數(shù)百個纖維半透膜、

9、流向相反的透析液交換，可以在24小時內(nèi)完成體內(nèi)代謝廢物的清除。腹膜透析是利用人體腹膜凈化血液的治療方法。透析時影響藥物清除率的決定因素3360藥物和血漿蛋白結(jié)合率的大小，即血漿蛋白結(jié)合率藥物在體內(nèi)分布的情況下，即表觀分布容積藥物分子量3360氨氯地平567.1；硝苯地平346.34；非洛地平384.25；全部小分子氨氯地平透析清除根本原因：氨氯地平：組織分布容積最高的CCB，Vd最高21L/Kg氨氯地平：血漿蛋白結(jié)合率最高97.5%。31，透析患者使用CCB:氨氯地平透析清除渡邊杏盒，不需要血液透析腎功能衰竭患者使用氨氯地平調(diào)節(jié)劑量，G 593360291-295，血液透析高血壓患者服用苯磺酸

10、氨氯地平5毫克/日共30天。第15天同時測定了氨氯地平血藥濃度和透析液藥物濃度，結(jié)果透析液中氨氯地平藥物濃度僅為血藥濃度的2.33%。牙齒研究得出不能通過氨氯地平透析去除的結(jié)論。血液透析的腎衰患者不需要控制氨氯地平劑量。32，b .33，藥物相互作用較少的機制，Drug interations，指兩種或多種藥物同時服用時發(fā)生的藥效變化，即協(xié)同作用(即協(xié)同作用)，藥物吸收和相互作用藥物分布及相互作用藥物代謝和相互作用藥物排泄和相互作用，34，藥物第二個是肝臟的代謝速度。藥物轉(zhuǎn)移到肝臟的速度-與分布容積成反比的：間內(nèi)代謝速度-與代謝酶活性成正比的：車速限制因素不同，環(huán)姬3360組織親和力高，分布容

11、積大的藥物轉(zhuǎn)移到肝臟的速度慢，肝內(nèi)藥量遠低于飽和酶活性的藥量，因此去除的車速限制因素主要是運輸。背叛銅：是體積小的藥物血液濃度高，肝內(nèi)藥量高，受肝酶活性影響大，因此去除的車速限制因素主要是酶活性。具體來說，間代謝“第一次果效”顯示的肝酶活性被誘導(dǎo)或抑制時，對背叛銅去除的影響遠遠大于對膽活熙去除的影響。湯松陵，藥劑師周刊新聞稿，1520號2007-4-30 2007-5-06房間寧遠等中國老年學(xué)雜志1999年第19卷新東，博靜，聯(lián)系活喜手冊。35、第一效果；通過靜脈到達肝臟，部分藥物通過粘膜和肝臟時容易代謝失活，第一次通過肝臟時大部分進入破壞、血液循環(huán)的有效藥量明顯減少，藥效下降，影響藥物生物利

12、用度及半衰期，這種現(xiàn)象被稱為第一種過度作用。也就是說，藥物被胃腸道吸收后，在達到全身循環(huán)之前代謝的現(xiàn)象。CCB主要是肝臟細胞色素P-450的CYP3A4代謝，以及：硝苯地平、非洛地平等肝臟第一次過量效應(yīng)更為明顯。硝苯地平口服后通過胃腸道的吸收快速完整，但由“第一效果”引起的生物利用度低(34-43%)，半衰期短(2-3小時)。非洛地平口服后通過胃腸道的吸收快速完整，但由于明顯的“第一效果”，生物利用度(20%)牙齒低，半衰期短(11-16小時)。氨氯地平九江缺乏廣泛的第一課效用，因此生物利用度(64-80%)、半衰期(35-50小時)、湯松陵、藥劑師周刊新聞稿、1520期2007-4-30至2

13、007-5-00苯，39、譚孝熙：鈣通道阻斷劑以外的血管生物學(xué)作用，具有獨特的理化特性，氨氯地平高親細胞膜結(jié)合能力，抗氧化活性：生理PH水平下氨氯地平正向電荷極性，高親油性氨氯地平濃度集中在細胞膜上。結(jié)合靶受體，抑制低密度脂蛋白聚集逆轉(zhuǎn)膽固醇膜結(jié)構(gòu)和功能的不良影響抑制膽固醇細胞膜和脂蛋白顆粒的氧化損傷抑制泡沫細胞形成調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞NO生成和釋放，保護，恢復(fù)內(nèi)皮功能右側(cè)氨氯地平激活內(nèi)皮NO合成酶，NO生成和釋放促進右側(cè)氨氯地平抗氧化特性，促進NO半衰期延長，NO功能，減少血管平滑肌細胞增殖，移動，基質(zhì)形成，減少動脈粥樣硬化的影響，42，Clinical and Experimental 253360