1、抗生素相關(guān)性腹瀉,Antibiotic Associated Diarrhea，簡(jiǎn)稱AAD 應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉 抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎,抗生素相關(guān)性腹瀉,臨床診斷 近期曾應(yīng)用或正在應(yīng)用抗生素，出現(xiàn)腹瀉，可伴大便性狀改變?nèi)缢畼颖恪⒀?、粘液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可合并下列情況之一: 1.發(fā)熱38。 2.腹痛或腹部壓痛、反跳痛。 3.周圍血白細(xì)胞升高。,抗生素相關(guān)性腹瀉,病原學(xué)診斷 臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述三條之一即可診斷。 1.大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢(shì)菌群。 2.如情況許可時(shí)作纖維結(jié)腸鏡檢查見腸壁充血、水腫、出血，或見到2mm-20mm灰黃(白)色斑塊偽膜。

2、3.細(xì)菌毒素測(cè)定證實(shí)。 說明：1.急性腹瀉次數(shù)3次/24小時(shí)。2.應(yīng)排除慢性腸炎急性發(fā)作或急性胃腸道感染及非感染性原因所致的腹瀉。,Nosocomial diarrhea,Antibiotic-associated diarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics),CDAD (20% to 30% of A-AD),兒童AAD患病率,兒科病房AAD危險(xiǎn)因素分析吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,2005年1月-2008年1月 因感染性疾病住院患兒 納入病例數(shù) 1924例 年齡1月15歲 男998，女926 危重296，普通1628,兒科病房AAD

3、危險(xiǎn)因素分析吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,患病率：9.36%(180/1924) 危重患者 35.1%(104/296) 普通患者 4.70%(76/1628) 180例AAD患者中: 1月6月 68例 (37.8%) 1歲 89例 (49.4%) 3歲 15例 (8.3%) 6歲 5例 (2.8%) 15歲 3例 (1.7%),87.2%,兒科病房AAD危險(xiǎn)因素分析吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,兒科病房AAD危險(xiǎn)因素分析吳芝蘭.兒科藥學(xué)雜志2008,14:17-19,兒科門診AAD患病率,Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6,A

4、AD臨床表現(xiàn),抗生素應(yīng)用史 發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用410天出現(xiàn)癥狀 13的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用12周后發(fā)病 腹瀉 大便次數(shù)增多，大便性狀改變,導(dǎo)致AAD病原體,艱難梭菌（Clostridium Difficile) 金黃色葡萄球菌 克雷伯桿菌 產(chǎn)氣莢膜桿菌 白色念珠菌 ？,CD生物學(xué)特性,革蘭氏染色陽性芽孢桿菌 能運(yùn)動(dòng)或不能運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)性菌株為周毛菌。芽胞為卵圓形，位于菌體次極端 在環(huán)境中廣泛存在 專性厭氧菌，常規(guī)的厭氧培養(yǎng)法不易生長(zhǎng) 生長(zhǎng)溫度2545，最適溫度3037 對(duì)氨芐西林、頭孢菌素、林可霉素、克林霉素、紅霉素、四環(huán)素耐藥,艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium Diffic

5、ile Assiciated Diarrea, CDAD）,由艱難梭菌感染引起 占AAD 20%-30% 導(dǎo)致結(jié)腸炎 是醫(yī)院內(nèi)感染腹瀉的主要原因 嚴(yán)重者導(dǎo)致偽膜性腸炎和中毒性巨結(jié)腸,McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992,幾個(gè)名詞的定義,Antibiotic-associated diarrhea C. difficile is only one cause Clostridium difficile-associated diarrhea diarrhea + positive stool test Clostridium d

6、ifficile colitis underlying pathologic process Pseudomembranous colitis endoscopic demonstration of exudative lesions Toxic megacolon radiologic and surgical diagnosis,Annual CDAD rates for hospitals with 500 beds (NNIS 1987 2001),出院病人中發(fā)生CDAD者,McDonald, Emerg Infect Dis 2006,臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥,無癥狀攜帶者 腹瀉（輕中） 偽

7、膜性腸炎(結(jié)腸鏡檢查) 中毒性巨結(jié)腸（放射影像學(xué)） 腸穿孔、腹膜炎 敗血癥、中毒性腸麻痹,CD攜帶者,新生兒1歲健康兒童：15%-70% 正常成人：3% 住院患者：10%-20% （尤其是應(yīng)用抗生素者) 大多致病的菌株是外源性 醫(yī)院環(huán)境 護(hù)工手,CD相關(guān)性腹瀉,偽膜性腸炎結(jié)腸鏡表現(xiàn),中毒性巨結(jié)腸,腹膜炎,CDAD的發(fā)病時(shí)間,80% 抗生素應(yīng)用時(shí) （尤其是應(yīng)用4-5天） 20% 停用抗生素后 多為4周內(nèi)，最長(zhǎng)12周,醫(yī)院內(nèi)感染CDAD無癥狀攜帶者常見,胡云建. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;30(5):618-621,長(zhǎng)期使用抗生素,CDAD發(fā)病機(jī)制,Pathogenicity Locus,S

8、pigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5.,MacCannell DR, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 2147-52,CD主要致病因子,CD致病因子,腸毒素: toxin A (TcdA) 細(xì)胞毒素: toxin B (TcdB) Binary toxin (CDT) 編碼在不同基因: cdtA cdtB 阻斷肌動(dòng)蛋白合成而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，介導(dǎo)毒素與細(xì)胞結(jié)合,對(duì)白細(xì)胞有趨化作用 腸壁炎癥 滲出 出血 壞死,動(dòng)物無顯著致病作用 是人類的腸毒素 直接破壞腸壁細(xì)胞

9、,胡云建. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;30(5):618-621,長(zhǎng)期使用抗生素,CDAD發(fā)病機(jī)制,CDAD腸黏膜,CDAD病理特征,CD新菌株,高毒力菌株: 限制性內(nèi)切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI、PCR核糖體分型：027、毒素分型： (B1NAPI027毒素型) tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表達(dá)，產(chǎn)毒性增加16、23倍 Binary toxin 對(duì)氟喹酮高度耐藥,Warny, Lancet 2005,CDAD天然免疫反應(yīng),毒素激活吞噬細(xì)胞 多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活 NF-kB和有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶信號(hào) 細(xì)胞因子（IL-8,IL-1） IL-8啟動(dòng)子SNP與

10、CDAD癥狀相關(guān) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：anti-CD18mAb對(duì)毒素介導(dǎo)黏膜損傷有保護(hù)作用,CDAD:適應(yīng)性免疫反應(yīng),人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和結(jié)腸抗CD毒素-IgA 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗毒素免疫具有保護(hù)作用 機(jī)體免疫反應(yīng)是CD感染臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素,無癥狀攜帶者血清抗毒素A抗體IgG水平,Kyne,et al. NEMJ 2000,342:390,毒素A抗體IgG水平與CDAD復(fù)發(fā),Kyne,et al. Lancet 2001,CDAD的診斷,本病可發(fā)生于任何年齡 特別在應(yīng)用抗生素過程中 如果出現(xiàn)非特異性腹瀉、腹脹、腹痛、發(fā)熱、白細(xì)胞升高等現(xiàn)象，應(yīng)高度懷疑CDAD可能 及時(shí)進(jìn)行糞便細(xì)菌培

11、養(yǎng)， C. difficile毒素鑒定及結(jié)腸鏡檢查可明確診斷,CDAD的診斷方法,內(nèi)鏡（偽膜性結(jié)腸炎） 糞培養(yǎng)（CCFA） 細(xì)胞培養(yǎng)毒素試驗(yàn) 毒素測(cè)定（EIA） 毒素基因檢測(cè) （PCR）,各種診斷方法的臨床意義,CDAD治療策略,CDAD抗生素治療,萬古霉素適用于中重度病人，療程714天，24天后癥狀可消失 甲硝唑 ，療程714天,CDAD復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率 20% ( 5% to 66% ) 導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 既往復(fù)發(fā)次數(shù) 應(yīng)用額外的抗生素 一些特定菌株感染 治療4周后毒素持續(xù)陽性,復(fù)發(fā)性CDAD的治療Monagan T, et al. Gut 2008,57:850-860,CDAD治療策略,

12、研究方法：,蒙脫石散稀釋液（1ml）,1：2 1：4 1：8 1：16 1：32 1：64 1：128 1：256,+,37孵化1h,離心取上清用ELISA法對(duì)毒素進(jìn)行測(cè)定,含毒素的無菌上清液（1ml）,結(jié)果判定：根據(jù)顏色反應(yīng)強(qiáng)度推斷毒素的存在情況，分值在0-4+之間，分值越大，說明毒素濃度越高,思密達(dá)對(duì)艱難梭菌毒素的吸附作用,Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,研究結(jié)果：蒙脫石散稀釋度1:2到1:16時(shí)可完全吸附艱難梭菌毒素；稀釋到1:256仍存在部分吸附作用,Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,思密達(dá)對(duì)艱難梭菌毒素的吸附作用,腸通透性試驗(yàn)（IPT）：,尿中乳果糖與甘露醇的比率(L/M) 反映腸黏膜通透性的改變，L/M比值增大，說明