1、,白血病 (Leukemia),甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 903宿舍,文中豪 姜 生 葛元清 張延強 何凱峰 包 睿 張團莊 馮玉肖,造血干細胞的分化及增殖示意圖,概述 (Introduction),白血病是累及造血干細胞的惡性克隆性疾病,白血病細胞,增殖失控、分化障礙、凋亡受阻 停滯在細胞發(fā)育的不同階段,在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚,浸潤其他器官和組織，并正常造血受抑,分類(Classification),根據(jù)自然病程及細胞成熟程度 急性白血病 (Acute Leukemia） 慢性白血病 (Chronic Leukemia）,根據(jù)主要受累的細胞系列 急淋(ALL)、急非淋(ANLL) 慢粒(C

2、ML)、慢淋(CLL)等,白血病發(fā)病情況,發(fā)病率為 3-4/10萬，居男性惡 性腫瘤的第六位，女性的第七位， 在兒童及青年居第一位。 男性發(fā)病率高于女性（約1.81：1） 急性白血病多于慢性白血?。s5.5：1） 急非淋多于急淋（約2.35：1） 慢粒多于慢淋（約7.2：1）,病毒(Virus),(1) 從事放射工作者，白血病發(fā)病率和 死亡率是對照組的5-10倍。 (2) 1945年日本廣島和長崎原子彈爆炸幸 存者中, 白血病發(fā)病率是其他地區(qū)的 17-30倍。,電離輻射,環(huán)境中某些化學(xué)物質(zhì)如苯；吸煙；染發(fā)劑；家庭裝修等。 與藥物相關(guān)的白血病如氯霉素；保泰松；乙雙嗎啉；化療藥物等。,化學(xué)因素,家

3、族白血病: 父母子女, 同胞兄弟姐 妹, 連續(xù)幾代。 雙生子白血病: 同卵雙生同時發(fā)生 白血病。 染色體斷裂綜合征: 唐氏綜合征, Fanconi貧血, 共濟失調(diào)-毛細血管擴 張癥。,遺傳因素,在一定的遺傳易感和免疫紊亂背景下，致病因素導(dǎo)致染色體斷裂、易位，發(fā)生基因突變、擴增、重排，原癌基因激活、抑癌基因失活，細胞凋亡受阻，分化異常，無限增殖形成惡性克隆。,發(fā)病機制,急性白血病 （Acute Leukemia）,概述 (Introduction),急性白血病是造血干細胞的惡性克隆 性疾患; 發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞（白 血病細胞）大量增殖并浸潤各種器官、 組織，正常造血受抑制; 主要表現(xiàn)為貧

4、血、出血、感染和浸 潤等癥。,MIC分類 根據(jù)白血病細胞的形態(tài)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)和細胞遺傳學(xué)(cytogenetics)進行的綜合分型, 更能體現(xiàn)白血病的本質(zhì).,分類(Classification),FAB分類 (France，America，Britain）,MICM分類 在MIC分類基礎(chǔ)上, 將分子生物學(xué)(molecular biology)技術(shù)引入分型(MICM分型), 為治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供了更加可靠的依據(jù).,M0 急性髓細胞白血病微分化型 M1 急性粒細胞白血病未分化型 M2 急性粒細胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒細胞白血病 M4

5、 急性粒-單核細胞白血病 M5 急性單核細胞白血病 M6 紅白血病 M7 急性巨核細胞白血病,急性非淋巴細胞白血病形態(tài)學(xué)分型: FAB 標準,M0（急性髓細胞白血病微分化型),原始細胞核仁明顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆 粒及Auer小體； 髓過氧化酶（MPO）及蘇丹黑陽性細胞3%； 細胞表面標志CD33、CD13(+)，淋系抗原(-)；,M1（急性粒細胞白血病未分化型）,未分化原粒細胞占骨髓非紅系細胞(NEC) 的90%以上 至少3%細胞POX染色（+）,M2（急性粒細胞白血病部分分化型）,原粒細胞占骨髓非紅系細胞的30%-89%，單核細胞20%,其他粒細胞10% 免疫學(xué)分型：CD13、C

6、D33(+)，HLA-DR()； 細胞遺傳學(xué)分型：約40%出現(xiàn)t ( 8 ；21)，可形成 AML1/ETO融合基因；,M2（急性粒細胞白血病部分分化型）,Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO,M3（急性早幼粒細胞白血病，APL）,骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞 30%。3a :粗顆粒型，3b :細顆粒型； 免疫學(xué)分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR()； 細胞遺傳學(xué)分型：特征性的染色體易位：t (15;17)；形成 PML/RARa 融合基因,M3（急性早幼粒細胞白血病，APL）,APL

7、with t (15;17) PML-RAR,M4（急性粒-單核細胞白血?。?骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上， 各階段粒細胞占30%80%，各階段單核細胞20%。 M4EO：除M4型各特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中5% 免疫學(xué)分型：CD14(+),M5（急性單核細胞白血病）,骨髓非紅系細胞中原單核、幼單核及單核細胞80%。 原單核細胞80%為M5a，80% 為M5b。 免疫學(xué)分型：CD14(+),M6（急性紅白血?。?骨髓中幼紅細胞50%，非紅系細胞中原始細 胞（I型+II型）30%,M7（急性巨核細胞白血?。?骨髓中原始巨核細胞30%（原巨核細胞需 有電鏡細胞化學(xué)或單克隆抗體證實

8、） CD41、CD42、CD61（）,1 原幼淋巴細胞以小細胞為主，大小 較一致 2 原幼淋巴細胞以大細胞為主，大小 不一致, 核形不規(guī)則 3 原幼淋巴細胞以大細胞為主，大小 較一致, 有明顯空泡,急性淋巴細胞白血病形態(tài)學(xué)分型: FAB 標準,L1,原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑12um）為主胞漿較少，核型規(guī)則，核仁不清晰,L2,原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑12um）為主,胞漿較多，核型不規(guī)則，常見凹陷或折疊，核仁明顯,L 3,原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深,WHO（2001）AML分類建議： 與FAB分類的主要區(qū)別： （1）白血病原始細胞的定

9、義; （2）原始細胞的比例降至20%; （3）存在克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常即 應(yīng)診斷AML，無論原始細胞高低 .,WHO（2001）AML分類： （1）伴有重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常的AML t(8;21)、inv(16)或t(16;16)、t(15;17)、11q23 （2）伴有多系發(fā)育異常的AML 繼發(fā)于MDS、MDS/MPD（異常細胞50%） （3）治療相關(guān)性AML 烷化劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、放療 （4）不另做分類的AML： FAB分型（M0-M7），以及急性嗜堿粒細胞白血病、急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化。,病理基礎(chǔ)是白血病細胞的大量增殖及彌漫性浸潤. 1. 起病: 多急驟，高熱、進行性貧血、

10、出血傾向或骨關(guān)節(jié)疼痛；起病緩者，常感乏力、虛弱、蒼白、體重減輕、食欲不振，癥狀明顯時病情常急轉(zhuǎn)直下。,2. 發(fā)熱和感染：發(fā)熱的主要原因是感染。 (1) 部位: 呼吸道、肛周、皮膚、泌尿生殖道、 胃腸道等；敗血癥可達10%以上； (2) 病原菌: 細菌、真菌、病毒、原蟲； (3) 原因: 成熟粒細胞減少和功能異常； 白血病細胞浸潤,組織出血； 免疫功能減退,特別是細胞免疫； 化療抑制造血和免疫功能, 導(dǎo)致消化道黏膜屏障損傷； 各種穿刺、插管消毒不嚴格。,3. 出血： (1) 部位: 皮膚、口腔、鼻腔黏膜出血多見， 顱內(nèi)、呼吸道、消化道大出血常致死性的； 視網(wǎng)膜和內(nèi)耳出血導(dǎo)致相應(yīng)的功能障礙。 (2

11、) 原因: 血小板質(zhì)和量的異常； 并發(fā)DIC； 白血病細胞損傷血管內(nèi)皮； 細菌多糖體抑制凝血； 化療致黏膜損傷和肝功異常； 繼發(fā)凝血因子缺乏；,4. 貧血：隨病程進展迅速加重,與出血程度不成比例。 (1) 表現(xiàn): 蒼白、乏力、心悸、氣促、 浮腫，晚期可出現(xiàn)貧血性心臟病 及心功能不全。 (2) 原因: 骨髓紅細胞增生受抑制, 并無效 造血； 隱性溶血而骨髓無法代償； 化療對骨髓的抑制加重貧血； 并發(fā)DIC,5. 白血病細胞浸潤的表現(xiàn) (1) 肝、脾、淋巴結(jié)腫大: 多見于ALL和ANLL-M5、M4； (2) 骨關(guān)節(jié)表現(xiàn): 胸骨壓叩痛具有診斷意義； (3) 其他系統(tǒng)的浸潤: 可累及全身各組織器官,

12、 如皮膚斑丘疹、 結(jié)節(jié)，齒齦腫脹，無痛性睪丸腫大，粒細胞肉瘤 （granulocytic sarcoma)或綠色瘤(chloroma)等； (4) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病：可見于病程中各時期，即可是首發(fā) 癥狀，亦可是復(fù)發(fā)的表現(xiàn)；可呈現(xiàn)腦瘤或腦膜炎的癥狀和體 征；也可累及腦神經(jīng)、脊髓、神經(jīng)根及周圍神經(jīng)；可伴隨精 神癥狀。中樞神經(jīng)是白血病的“庇護所”。,白血病細胞增多癥群器官和組織浸潤的表現(xiàn),牙齦增生、腫脹 皮膚結(jié)節(jié),實驗室檢查-血象,典型為貧血、血小板減少、白細胞質(zhì)量異常。 (1) 白細胞:可高至300-500 x109/L,低至0.2- 0.5x109/L,可見數(shù)量不等的異常幼稚細胞。 (2) 紅

13、細胞和血紅蛋白:絕大多數(shù)減少，偶 見形態(tài)異常。 (3) 血小板: 早期可正常或輕度減少, 后進 行性下降,半數(shù)60 x109/L, 少數(shù)20 x109/L。,實驗室檢查-骨髓象,具有確診價值。典型者骨髓有核細胞增生明顯至極度活躍，某一系原始或幼稚細胞異常增殖，占有核細胞的20-99%，伴“核多質(zhì)少”、“核幼質(zhì)老”等異常形態(tài)，有時可見Auer小體。,實驗室檢查-細胞化學(xué),主要用于協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類白血病,實驗室檢查-免疫學(xué)分型 利用單克隆抗體檢測白血病細胞的白細胞分化抗原的表達進行分型. 優(yōu)點: 客觀、準確、判斷起源的分化階段和預(yù)后. 缺點: 不能直接診斷白血病, 對于ANLL缺乏特異性.,免疫

14、學(xué)檢查,根據(jù)白血病細胞免疫學(xué)標志區(qū)分ALL與ANLL及各亞型,免疫學(xué)檢查,根據(jù)白血病細胞免疫學(xué)標志區(qū)分ALL與ANLL及各亞型,實驗室檢查-染色體和基因改變,有助于分型診斷、預(yù)后判斷和微小殘留病檢測。50-90%的急性白血病存在染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常。如t(15;17)是M3特征性異常,形成PML-RARa融合基因；t(9;22)形成BCR-ABL融合基因,實驗室檢查,粒單系祖細胞（CFU-GM）半固體培養(yǎng)： 急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成 很少，而集簇數(shù)目增多， 緩解時集落恢復(fù) 生長，復(fù)發(fā)前集落減少。 血液生化：尿酸、腦脊液等。,依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象檢查，診斷一般不難，但正

15、確的分類、分型有賴于細胞化學(xué)、細胞免疫學(xué)和細胞分子遺傳學(xué)等檢查。,鑒別診斷(Differential Diagnosis),MDS：骨髓中原始細胞30(WHO分型20)； 傳單：嗜異性抗體； 巨幼貧：PAS陰性，葉酸、VitB12治療有效； 再障及ITP：骨髓； 急性粒缺恢復(fù)期：早幼粒增加，無Auer小體； 類白血病反應(yīng)：指非白血病引起的外周血細胞增 多或顯著增多和/或出現(xiàn)幼稚細胞。可有明確的病 史。,治 療,一般治療 化學(xué)治療 骨髓移植,1.一般治療: (1) 成分輸血:目的是糾正原發(fā)病和化療所致貧血、血小板減少及由此帶來的缺氧、組織器官功能障礙。, HB50-70g/L, 缺氧, 輸濃縮紅

16、細胞； PLT20109/L, 出血, 輸單采濃縮血小板； 輸濃縮白細胞對防治感染無效； 輸新鮮冷凍血漿或凝血因子制品防治凝血功 能障礙。,(2) 預(yù)防和控制感染: 環(huán)境的消毒、隔離； 嚴格無菌操作； 預(yù)防性抗生素應(yīng)用存在爭議； 一旦感染，在積極尋找感染灶和病 原菌的基礎(chǔ)上，給予足量的抗生素 治療； 靜脈注射丙種球蛋白的應(yīng)用。,(3) 出血的治療: 輸注濃縮血小板； 控制局灶性出血； 止血藥物的應(yīng)用； 并發(fā)DIC者抗凝或抗纖溶治療。,（4）高白細胞血癥的處理： 白細胞淤滯癥(leukostasis)：WBC100-200109/L （1）單采清除白細胞； （2）ALL：Dex； （3）AML：羥基脲； （4）預(yù)防、處理并發(fā)癥。,(5) 并發(fā)癥的處理: 如：化療所致腫瘤細胞溶解綜合征、胃腸道反應(yīng)和重要臟器的毒副作用等。 預(yù)防措施：水化及利尿、堿化尿液、解救藥物和止吐及胃腸動力藥物的應(yīng)用。,(6) 造血生長因子的應(yīng)用: 粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、 粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)用于化療后粒細胞缺乏.,(7) 靜脈營養(yǎng)支持療法及心理治療: 前者用于胃腸道反應(yīng)嚴重伴營養(yǎng)不良者，后者有助于患者配合治療，以取得