1、非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝（2）Chapter 11 Metabolism of Xenobiotics (2) 肝的生物化學(xué),Biochemistry of the Liver,1,學(xué)習(xí)交流PPT,生物轉(zhuǎn)化：,Review,1.場(chǎng) 所,2.對(duì) 象,3.過(guò) 程,4.意 義,2,學(xué)習(xí)交流PPT,肝系多種物質(zhì)代謝之中樞,獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝 復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能！,生物轉(zhuǎn)化作用 分泌作用（分泌膽汁酸等） 排泄作用（排泄膽紅素等）,3,學(xué)習(xí)交流PPT,主要教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用 第三節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝 第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,4,學(xué)習(xí)交流PPT,

2、第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝,Bile and the Metabolism of Bile Acids,5,學(xué)習(xí)交流PPT,肝左葉,肝右葉,胃,鐮狀韌帶,胰膽管,膽囊管,膽囊,賁門,左右肝管,肝總管,膽總管,胰腺,空腸,肝的解剖結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖,6,學(xué)習(xí)交流PPT,膽汁的成分： 膽汁酸鹽（又叫膽鹽，bile salts）、無(wú)機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類,一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁,7,學(xué)習(xí)交流PPT,兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),8,學(xué)習(xí)交流PPT,二、膽汁酸的主要功能是促進(jìn)脂類物質(zhì)的消 化與吸收和排泄膽固醇,膽汁酸(bile acids)的概念 膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總

3、稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽 (bile salts)。,9,學(xué)習(xí)交流PPT,最重要的功能是促進(jìn)脂類的消化與吸收,疏水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,親水側(cè),親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。,10,學(xué)習(xí)交流PPT,11,學(xué)習(xí)交流PPT,排泄膽固醇，抑制膽汁中膽固醇的析出,A gall bladder full of gallstones,膽汁膽固醇、卵磷脂和膽汁酸鹽比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成,膽固醇膽結(jié)石,膽汁中膽汁酸、卵磷脂：膽固醇的正常比值 101。,12,學(xué)習(xí)交流PPT,膽結(jié)石（gallstone）,膽固醇結(jié)石(cholesterol ston

4、e)：50%膽固醇 黑色素結(jié)石(black pigment stone)：10%-30%膽固醇 棕色素結(jié)石(brown pigment stone)：膽固醇較少,鵝脫氧膽酸可使膽固醇結(jié)石溶解，常用于治療膽固醇結(jié)石,13,學(xué)習(xí)交流PPT,膽固醇 Cholesterol,三、膽汁酸的代謝及分類,合成原料：膽固醇 生物合成：膽固醇核的羥化 側(cè)鏈縮短 膽汁酸的結(jié)合反應(yīng) 肝中調(diào)節(jié)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶： 膽固醇7-羥化酶,（一）初級(jí)膽汁酸的生成,14,學(xué)習(xí)交流PPT,（一） 初級(jí)膽汁酸的生成 1. 場(chǎng)所：肝細(xì)胞 微粒體+胞質(zhì) 2. 原料：膽固醇 其它因子包括： NADPH CoASH ATP 維生素C (參

5、與羥化作用） O2,3. 過(guò)程,15,學(xué)習(xí)交流PPT,初級(jí)膽汁酸,膽固醇,次級(jí)膽汁酸,膽固醇7-羥化酶 （肝）,膽酸,鵝脫氧膽酸,腸菌作用 -?；撬帷⒏拾彼?，脫7-羥基,脫氧膽酸,石膽酸、熊脫氧膽酸,游離膽汁酸,經(jīng)腸肝循環(huán)再次入肝重結(jié)合,結(jié)合型脫氧膽酸,結(jié)合型石膽酸/熊脫氧膽酸,結(jié)合膽汁酸,甘氨鵝脫氧膽酸,牛磺鵝脫氧膽酸,結(jié)合反應(yīng) +?；撬?、甘氨酸,?；悄懰?甘氨膽酸,（重點(diǎn)）,7-羥膽固醇,24碳膽烷酰CoA,水解,水解,（固醇核羥化、加氫還原、側(cè)鏈氧化斷裂等）,16,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）次級(jí)膽汁酸的生成 初級(jí)膽汁酸隨膽汁入腸道。在腸道細(xì)菌作用下，部分初級(jí)膽汁酸變成次級(jí)膽汁酸。 1. 場(chǎng)所

6、：回腸、結(jié)腸上段的腸道 2. 原料：結(jié)合型的初級(jí)膽汁酸 3. 過(guò)程：,17,學(xué)習(xí)交流PPT,膽固醇,游離膽汁酸,結(jié)合膽汁酸,（重點(diǎn)）,18,學(xué)習(xí)交流PPT,次級(jí)膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物,熊脫氧膽酸,脫氧膽酸,石膽酸,膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基,19,學(xué)習(xí)交流PPT,初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。 次級(jí)膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第7位羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物(也包括游離和結(jié)合的熊脫氧膽酸）。,膽汁酸

7、按來(lái)源分：,20,學(xué)習(xí)交流PPT,膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：,游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸。 結(jié)合膽汁酸：游離膽汁酸分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合而形成的膽汁酸。,膽汁中所含的膽汁酸以結(jié)合型為主。,21,學(xué)習(xí)交流PPT,膽固醇,游離膽汁酸,結(jié)合膽汁酸,（重點(diǎn)）,22,學(xué)習(xí)交流PPT,游離膽汁酸,例：膽酸,Examples,23,學(xué)習(xí)交流PPT,結(jié)合膽汁酸,24,學(xué)習(xí)交流PPT,四、膽汁酸的腸肝循環(huán)及意義,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，(在肝內(nèi)游離型膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸)，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。,（一）概念,膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic cir

8、culation of bile acid),25,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）過(guò)程,肝臟分泌膽汁酸,膽囊濃縮,經(jīng)膽道入腸,大部分被 重吸收,小部分由糞便排出 （膽烷酸衍生物）,結(jié)合型：回腸； 主動(dòng)重吸收,游離型：腸道各部；被動(dòng)重吸收,經(jīng)門靜脈,26,學(xué)習(xí)交流PPT,意義：將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。,（三）生理意義,膽汁酸池（bile acid pool）,機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約35g。,膽汁酸的腸肝循環(huán)增加機(jī)體膽鹽的儲(chǔ)備！,27,學(xué)習(xí)交流PPT,肝系多種物質(zhì)代謝之中樞,獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝 復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能！,生物轉(zhuǎn)化作用 分泌作用（分

9、泌膽汁酸等） 排泄作用（排泄膽紅素等）,28,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,29,學(xué)習(xí)交流PPT,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,膽紅素居于膽色素代謝的中心，是膽汁的主要色素。,30,學(xué)習(xí)交流PPT,體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。, 約80膽紅素來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。,一、膽紅素是鐵卟啉化合物的降解產(chǎn)物,（一）膽紅素主要來(lái)自紅細(xì)胞的破壞,膽紅素(bilirubin)來(lái)源,

10、31,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）膽紅素的生成,氨基酸,膽綠素,膽紅素,血紅素加氧酶,膽綠素還原酶,1.部位 肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中,2.過(guò)程,32,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素的生成過(guò)程,血紅素,膽綠素,膽紅素,血紅素加氧酶,膽綠素還原酶,33,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,3.膽紅素的性質(zhì) 親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用,34,學(xué)習(xí)交流PPT,血紅素加氧酶在體內(nèi)有其特殊的生理作用,（一）人體內(nèi)存在3種血紅素加氧酶同工酶,HO-1（HSP32，重要，可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)） HO-2 HO-3,Do you know ？,35,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素的生成過(guò)程,血紅素,膽綠素,膽

11、紅素,血紅素加氧酶,膽綠素還原酶,36,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）一氧化碳通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶而發(fā)揮作用,膽紅素是人體含量最豐富的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。,（三）膽紅素具有抗氧化作用,調(diào)節(jié)血壓；抗炎；神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),37,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素循環(huán),38,學(xué)習(xí)交流PPT,二、膽紅素在血液中的運(yùn)輸,意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。,運(yùn)輸形式 膽紅素清蛋白復(fù)合體,游離膽紅素,39,學(xué)習(xí)交流PPT,核黃疸（Kernicterus）,Do you know ？,核黃疸（膽紅素腦?。河坞x膽紅素與腦基底核

12、結(jié)合，干擾腦的正常功能,40,學(xué)習(xí)交流PPT,三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜進(jìn)入肝細(xì)胞,與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域釋放出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。 其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。 其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。,41,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)中主要與Y蛋白和Z蛋白兩種配體蛋白(ligandin)相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。 Y配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 配體蛋白：谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)家族成員,（二）配體蛋白Y和Z是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體,42,學(xué)習(xí)交流PPT,葡糖醛酸膽紅素的生成,（三）膽紅素

13、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生成水溶性的結(jié)合膽紅素,苯巴比妥可誘導(dǎo)UGT,加強(qiáng)膽紅素代謝,消除新生兒生理性黃疸,43,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),44,學(xué)習(xí)交流PPT,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA） 酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。,反應(yīng)特點(diǎn)：,45,學(xué)習(xí)交流PPT,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,46,學(xué)習(xí)交流PPT,多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,（四）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素,肝分泌膽紅素入膽小管是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：,肝分泌膽紅素入膽小管是肝

14、代謝膽紅素的限速步驟：,結(jié)合膽紅素排泄障礙可使結(jié)合膽紅素返流入血,47,學(xué)習(xí)交流PPT,Summary:膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變過(guò)程總圖,Macrophage,Red cell,Hemoglobin,膽綠素,血紅素加氧酶,膽紅素,膽綠素還原酶,+清蛋白,blood,攝取,結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn),分泌,unconjugated,conjugated,48,學(xué)習(xí)交流PPT,四、膽紅素在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化,結(jié)合膽紅素,膽素原,膽素,（一）過(guò)程,膽素原(無(wú)色): d-尿膽素原,中膽素原，糞膽素原,膽 素(黃褐色): d-尿膽素, i -尿膽素，糞膽素,游離膽紅素,腸肝循環(huán),49,學(xué)習(xí)交流PPT,腸道中有少量（10%20%）的

15、膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再次隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。 小部分重吸收的膽素原進(jìn)入體循環(huán)并隨尿液排出（尿膽素原）-氧化成尿膽素（尿的主要色素）。,（二）膽素原腸肝循環(huán) (bilinogen enterohepatic circulation),50,學(xué)習(xí)交流PPT,膽紅素生成及膽素原腸肝循環(huán),51,學(xué)習(xí)交流PPT,區(qū)別,膽汁酸的腸肝循環(huán)：主要途徑；具有重要生理意義（掌握）,膽素原的腸肝循環(huán)：小部分膽素原；無(wú)重要生理意義（了解）,52,學(xué)習(xí)交流PPT,Do you know ？,尿三膽,臨床上將尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素合稱為尿三膽。是黃疸類型鑒別診斷的常用

16、指標(biāo)。（正常人尿液中檢測(cè)不到尿膽紅素）,什么是黃疸？,黃疸有哪些類型？,什么類型的黃疸病人可在尿中檢測(cè)到膽紅素？,53,學(xué)習(xí)交流PPT,五、黃疸（jaundice）,實(shí)質(zhì)：過(guò)量膽紅素?cái)U(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染。,54,學(xué)習(xí)交流PPT,正常人血清膽紅素含量為3.417mol/L（0.21mg/dl），以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合膽紅素不超過(guò)總量的4%。,正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每天可清除3000mg以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)合膽紅素的堆積。,（一）正常人：血清膽紅素含量甚微,55,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）黃疸病人：血清膽紅素過(guò)量,高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia ）： 體內(nèi)膽

17、紅素過(guò)多，或肝攝取、結(jié)合、排泄過(guò)程發(fā)生障礙，均可引起血清膽紅素濃度升高， 超過(guò)17mol/L（1mg/dl），稱為高膽紅素血癥。,顯性黃疸： 血清膽紅素濃度超過(guò)34.2mol/L（2mg/dl），肉眼可見(jiàn)組織黃染。,隱性黃疸： 血清膽紅素濃度處于12mg/dl，肉眼未見(jiàn)組織黃染。,56,學(xué)習(xí)交流PPT,（三）臨床上常見(jiàn)黃疸的分類,按黃疸的發(fā)病原因分為三類： 1. 溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 2. 阻塞性黃疸(obstructive jaundice) 3.肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice),57,學(xué)習(xí)交流PPT,是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞

18、系統(tǒng)破壞過(guò)多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致。,1.溶血性黃疸（hemolytic jaundice）,58,學(xué)習(xí)交流PPT,2. 阻塞性黃疸（obstructive jaundice）,各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血, 造成血清膽紅素升高所致。,59,學(xué)習(xí)交流PPT,3.肝細(xì)胞性黃疸（hepatocellular jaundice）,由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。,60,學(xué)習(xí)交流PPT,各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變,指,標(biāo),正,常,溶血性黃疸,肝細(xì)胞性黃疸,阻塞性黃疸,血清膽紅素,總量,