1、.,1,液體制劑的溶劑和添加劑,一、液體制劑常用溶劑 二、液體制劑常用添加劑 （一）增溶劑 （二）助溶劑 （三）潛溶劑 （四）防腐劑 （五） 矯味劑 （六） 著色劑,.,2,一、液體制劑常用溶劑,選擇溶劑的條件：, 對藥物具有較好的溶解性和分散性, 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加 劑發(fā)生反應(yīng)。, 不干擾主藥的作用和含量測定。, 毒性小、對身體胃腸道無刺激性、無不適的味道。,.,3,一、液體制劑常用溶劑,溶劑按介電常數(shù)的大小分為極性溶劑和非極性溶劑。 極性溶劑 ：水（最常用溶劑，與乙醇 甘油 丙二醇任意比互溶，無任何藥理作用，但水性制劑不易長期保存）；甘油（30%以上濃度具有防腐作用，但是口服刺激

2、較大）； 二甲基亞砜； 非極性溶劑 ： 脂肪油（多指植物油）；液狀石蠟（石油產(chǎn)品中分離）乙酸乙酯（常用于擦劑）,.,4,水,水為最常用的極性溶劑，無藥理作用，因常水中含有較多雜質(zhì)，配制水性液體制劑時應(yīng)使用蒸餾水或精制水，不宜使用常水。水的溶解范圍廣泛，大多數(shù)無機(jī)鹽、極性大的有機(jī)物、糖、蛋白質(zhì)、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解藥材中的生物堿鹽類、苷類、糖類、樹膠、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)等。水能與乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，在一定比例時作為潛溶劑可增加難溶性藥物的溶解度。但許多藥物在水中不穩(wěn)定，尤其是容易水解、氧化的藥物；水性制劑易霉變，不宜長期貯存。,.,5,增溶劑,在表面活性劑的作用下，在

3、溶劑中增加溶 解度并形成澄清溶液的過程。 具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑 (solubilizer)，被增溶的物質(zhì)稱為增溶 質(zhì)(solubilizates)。 對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB 值為1518。常用的增溶劑多為非離子型 表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪 酸酯類等。 每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。,.,6,增溶劑,在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加入增溶劑增加藥物的溶解度。 例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。 許多藥物如油溶性

4、維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。,.,7,助溶劑,助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中溶解度的過程。當(dāng)加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。,.,8,助溶劑原理（1） 形成可溶性分子絡(luò)合物,例如，碘在水中的溶解度為12950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。藥典上收載的復(fù)方碘溶液就是利用碘化鉀與碘形成分子絡(luò)合物而增加碘在水中的溶解度。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,.,9,

5、（2） 形成復(fù)鹽,例如茶堿在水中溶解度為1120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為15。,.,10,（3） 形成分子締合物,例如咖啡因的溶解度為150，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為11.2。,.,11,2. 常用助溶劑,一類是一些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸等； 另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。,常用的助溶劑可分為兩大類：,.,12,潛溶劑,為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱

6、為潛溶劑， 與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。 如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,.,13,圖 ：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度,.,14,機(jī) 理,關(guān)于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機(jī)理，一般認(rèn)為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度。,.,15,（四）防腐劑（preservation), 對羥基苯甲酸酯類 苯甲酸及其鹽 山梨酸及其鹽 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,常用

7、防腐劑,.,16, 對羥基苯甲酸酯類,對羥基苯甲酸酯類(parabens) 又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。 在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強(qiáng)，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。 本品對霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，而對細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。,.,17,本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數(shù)增加而增強(qiáng)，但在水中的溶解度卻依次減小。 幾種酯聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用時最多，其濃度均為0.01%0.25%。 另外，本類防

8、腐劑遇鐵變色，在弱堿、強(qiáng)酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。,對羥基苯甲酸酯類,.,18, 苯甲酸及其鹽類,本品對霉菌和細(xì)菌均有抑制作用，可內(nèi)服也可外用，是一種有效的防腐劑。 苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20)，乙醇中為43%(20)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低，用量應(yīng)增加至不少于0.5%。,.,19,苯甲酸及其鹽,苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用

9、量為0.1%0.25%。 其抑菌機(jī)理及pH值對抑菌作用的影響同苯甲酸。 苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強(qiáng)。 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%聯(lián)合應(yīng)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。,.,20, 山梨酸及其鹽類,本品為白色或乳白色針晶或結(jié)晶性粉末，有微弱特異臭。熔點134.5，對光熱穩(wěn)定，但長期露置空氣中，易被氧化變色。微溶于水（約0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。 本品對霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%0.3%，最低抑菌濃度為8001200g/ml。,.,21,山

10、梨酸及其鹽,山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。 聚山梨酯類與本品也能發(fā)生絡(luò)合作用，降低溶液中游離山梨酸濃度，但在常用濃度0.2%的情況下，溶液中游離山梨酸濃度仍超過其在水中的最低抑菌濃度(0.07%0.08%)。 本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護(hù)，在塑料容器內(nèi)活性也會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。 山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,.,22,苯扎溴胺,又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。 本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易 潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。 水溶液呈微堿性

11、，強(qiáng)力振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。 性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料 制品無腐蝕作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良 的眼用制劑防腐劑，常用濃度為0.01%0.1%。,.,23,醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%0.05%。,.,24,其他防腐劑,0%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐 作用。（甘油劑量大口服刺激性較強(qiáng)）0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%0.05%的桉葉油（eucalyptus oil）等也有一定

12、防腐作用。 ,.,25,（五）矯味劑,口服藥劑應(yīng)需要有好看的外觀和良好的味道，尤其是兒童用藥 常用的有以下幾種 1. 甜味劑，2.芳香劑 ，3. 膠漿劑 ，4. 泡騰劑,.,26,1.甜味劑,（1） 天然甜味劑 蔗糖（常用甜味劑） 甜菊苷（黃白色粉末，無臭，有清涼甜味，甜度是蔗糖的300倍） （2） 合成甜味劑 糖精鈉 阿司帕坦（又稱天冬甜精，甜度高，不導(dǎo)致齲（qu）齒，熱量低，適合于糖尿病肥胖癥）,.,27,蔗 糖,是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。 應(yīng)用糖漿時常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。,.,28,2. 芳香劑,在制劑

13、中有時需要添加少量香料和香精以 改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳 香劑，分天然香料和人工香料兩大類。 天然香料包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油 如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等以及 它們的制劑如薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、 復(fù)方橙皮醑等，動物性香料如麝香、靈貓 香、海貍香、龍涎香等。,.,29,人工合成香料按化合物分類有醇、醛、 酮、酸、酯、胺、醚、酚、內(nèi)酯、萜、 縮醛等香料，使用最多的是酯類。 香精又稱調(diào)合香料，其組成包括天然香 料、人工合成香料及一定量的溶劑，如 蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。,.,30,3. 膠漿劑,膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而 可矯味，多用于矯正澀酸味。 對刺激性

14、藥物可降低刺激性。在膠漿劑中 加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊 甙可增加矯味作用。 常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、 瓊脂、明膠等。,.,31,4. 泡騰劑,制劑中常應(yīng)用碳酸氫鹽與有機(jī)酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。,.,32,著色劑,著色劑亦稱色素，分天然的和人工合成的兩類，后者又分為食用色素和外用色素。只有食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素,.,33,1.天然色素 ,我國傳統(tǒng)上采用無毒植物性和礦物性 色素作內(nèi)服液體制劑的著色劑。 植物性色素包括：紅色的有蘇木、紫 草根、茜草根、甜菜紅、胭脂紅等； 黃色的有姜黃、葫蘿卜素等；藍(lán)色的 有松葉蘭、烏飯樹葉；綠色的有葉綠 酸銅鈉鹽；棕色的有焦糖等。礦物性 的如氧化鐵（棕紅色）。,.,34,食用色素,我國目前批準(zhǔn)內(nèi)服的合成食用色素有胭脂 紅、莧菜紅、檸檬黃、靛藍(lán)、日落黃、姜 黃以及亮藍(lán)。 這些色素均溶于水，一般用量約 為0.0005%0.001%（不宜超過萬分之一），常配成1%貯備液使用。具體使用量和使用 范圍見GB276081食品添加劑使用衛(wèi)生 標(biāo)準(zhǔn)的著色劑項下。 市售