1、第13章 藥物遺傳學(xué),Chapter 13 Pharmacogenetics,案例13-1,患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后痰結(jié)核菌檢查方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。 患者2李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性分布的深、淺感覺(jué)減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。,不同個(gè)體對(duì)某些

2、藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，稱(chēng)為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）； 藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個(gè)體差異的決定因素。,藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。,Contents,第1節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),第2節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),第3節(jié) 藥物基因組學(xué),藥物的代謝過(guò)程：,藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸 分布 與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-） 一系列酶促反應(yīng) 排泄,結(jié)

3、構(gòu)基因,第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),一、異煙肼（isoniazid，INH）代謝,第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),快滅活者（rapid inactivator）：口服后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45110min。 慢滅活者（slow inactivator）：口服后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長(zhǎng)時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為24.5h。,不同個(gè)體對(duì)異煙肼代謝的速度差異,N-乙?；D(zhuǎn)移酶,基因簇定位 ：8p21.1 p23.1 快滅活者：RR 慢滅活者：rr （酶缺陷） 雜合子：Rr（中等水平乙?；?滅活速度）,NAT1： 催化芳基胺藥物的N-乙?；?NAT2： 催化異煙肼等藥物的乙?；?；

4、可發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。 ANTP：假基因,N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇,治療效應(yīng)方面： 快滅活者異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。 乙?；炻龑?duì)結(jié)核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。,異煙肼乙?；俣葘?duì)治療作用和不良反應(yīng)影響,案例13-1,患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。 患者2李

5、某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性分布的深、淺感覺(jué)減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。,慢滅活者-多發(fā)性神經(jīng)炎,異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，致VitB6缺乏，導(dǎo)致VitB6缺乏性神經(jīng)損害。,缺 陷,N-乙?；D(zhuǎn)移酶,快滅活者-異煙肼肝炎（案例13-1),異煙肼,乙酰異煙肼,在肝降解,異煙酸乙酰肼,肝內(nèi)形成乙酰作用物質(zhì),導(dǎo)致肝組織壞死,案例13-1,患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固

6、期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。 患者2李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性分布的深、淺感覺(jué)減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。,慢滅活者 埃及人：83% 美國(guó)人：5055% 黃種人：520% 愛(ài)斯基摩人：5%,異煙肼乙?；炻诜N族中存在較大差異,案例13-2,患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達(dá)

7、唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫(kù)胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識(shí)未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(yàn)(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無(wú)好轉(zhuǎn)。經(jīng)過(guò)重新機(jī)械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達(dá)17次min。術(shù)后測(cè)得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kUL(正常值4.9kUL11.9kUL)。 臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。,丁酰膽堿酯酶,二、 琥珀酰膽堿敏感性（案例13-2）,呼吸暫停延長(zhǎng),丁酰膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1 3q26.2,變異型

8、BCHE與其底物的結(jié)合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。,基因突變類(lèi)型多，常見(jiàn)點(diǎn)突變。 最常見(jiàn)：第2外顯子第209位AG突變， 第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。,案例13-3,患兒陳某，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)熱（38.4）服用磺胺類(lèi)藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無(wú)嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：Hb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原+，尿膽紅素+；Heinz小體（+）， G

9、6PD/6PGD定量比值0.43（正常值1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。 臨床診斷： G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。,三、葡萄糖-磷酸脫氫酶缺乏癥（案例13-3）,(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD),以溶血性貧血為主要表現(xiàn)。平時(shí)無(wú)癥狀，食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血表現(xiàn)，具有自限性 。,維持紅細(xì)胞 穩(wěn) 定,(1) 過(guò)多的H2O2使Hb鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開(kāi)。 (2) 氧化Hb內(nèi)部巰基，使Hb變性，形

10、成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細(xì)胞膜上。 (3)氧化紅細(xì)胞膜上的巰基，使紅細(xì)胞易被破壞。 (4)NADPH減少本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗性。,男性半合子呈顯著酶缺乏。 女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。,G6PD基因(Xq28): X連鎖不完全顯性,或,女性雜合子 酶活性約70%,女性雜合子 酶活性約30%,酶活性2070% X染色體隨機(jī)失活,G6PD變異型分類(lèi)（根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn) ）：,類(lèi)：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性幾乎為0） 伴先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血 特點(diǎn)：無(wú)誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血 類(lèi)：酶活性嚴(yán)重缺乏（10%）伴代償性溶血 特點(diǎn)：誘因作用下，可誘發(fā)急性

11、溶血 類(lèi)：酶活性輕度至中度缺乏（10%-60%） 特點(diǎn)：伯氨喹啉類(lèi)藥物可致溶血 類(lèi)：酶活性輕度降低或正常（60%100%） 特點(diǎn)：一般不發(fā)生溶血 類(lèi)：酶活性增高 特點(diǎn)：此類(lèi)極為罕見(jiàn)，且無(wú)臨床癥狀,可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物,防治工作,避免進(jìn)食蠶豆及其制品； 忌服有氧化作用的藥物（表133） ； 防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。,案例13-4,患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉，但氣管插管較困難。插管后繼以芬太尼、維庫(kù)溴銨靜注，吸入安氟醚以維持麻醉并開(kāi)始手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動(dòng)

12、過(guò)速，血壓升高超過(guò)正常值。而手術(shù)醫(yī)生在開(kāi)腹后即感到腹肌較緊張，至手術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時(shí)，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳升高至170190次分，體溫驟升至42.3 ，全身皮膚顯著紅熱，PCO2 增高，呼吸深快，BP 180170110100mmHg，并見(jiàn)全身骨骼肌強(qiáng)直，呈角弓反張狀。 臨床診斷：惡性高熱。,五、惡性高熱（案例13-4）（malignant hyperthermia, MH）,使用全身性吸入麻醉劑（乙醚等）或肌松劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉并發(fā)癥。 臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達(dá)42以上）、心動(dòng)過(guò)

13、速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀低鈣血癥等癥狀。,病因： 雷諾定受體基因（RYR1）突變 Ca2+釋放通道蛋白-ryanodine受體缺陷 誘因下骨骼肌細(xì)胞過(guò)量釋放Ca2+ 肌漿內(nèi)Ca2+ 是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病，AD，有遺傳異質(zhì)性。 基因定位：19q13.1-q13.2,生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：研究群體中具有不同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)。,第二節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快,CH3CH2OH 乙醇,酒精中毒癥狀,腎上腺素、去甲腎上腺素,一、乙醇中毒,ADH

14、1、ADH2、ADH3 野生型ADH2 1亞基 野生型ADH3 1亞基 典型ADH，如：11、11、12等 突變型ADH2 2亞基 突變型ADH3 2亞基 非典型ADH，如：22、2、21、21等。 非典型ADH 典型ADH,ADH是二聚體，型ADH由、三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成。,ADH基因： 4q22,白種人 典型ADH ADH3突變等位基因的頻率高 產(chǎn)生乙醛較慢 不易乙醇中毒,黃種人 非典型ADH ADH3突變等位基因的頻率低 乙醛蓄積速度較快 易乙醇中毒,ALDH基因,ALDH同功酶,ALDH2活性 ALDH1活性,ALDH1（胞質(zhì)，9q21 ） ALDH2（線粒體，12q24.

15、2 ）,乙醛的主要代謝酶,白種人中幾乎無(wú)ALDH2功能缺失者 黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失,基因突變 無(wú)功能的ALDH2,ADH2（22）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感； ADH2（11）及ALDH1者次之； ADH2（11）及ALDH2者最不敏感。,二、吸煙與肺癌,多環(huán)苯蒽（低）,7，8 二羥基 9，10 環(huán)氧芘（高）,芳烴羥化酶（AHH）,促進(jìn)肺癌的發(fā)生,中,低,高,三、1-抗胰蛋白酶缺乏癥,1-antitrypsin, 1-AT: 主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。 1-AT缺乏癥是由于1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，屬AR。 與

16、肺氣腫和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相關(guān)。,1-AT基因（PI）：14q32.1,正常等位基因MM型 ：酶活性為100% ，正常 常見(jiàn)基因突變型SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險(xiǎn)性不大 ZZ型：酶活性為10%15%，易患肺氣腫和COPD,吸煙等誘因,彈性蛋白酶釋放,分解肺泡壁彈性纖維,肺氣腫和COPD,1-AT活性降低,抑制降低,練習(xí)題,1為避免長(zhǎng)期服用異煙肼導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎，在服用異煙肼的同時(shí)應(yīng)加服（ ） AVitA BVitB1 CVitB6 DVitC EVitE 2G6PD缺乏時(shí)，下列哪種物質(zhì)的變化是不正確的（ ） ANADP BNADPH CGSH DH2O2 EGSSG,C,D,3由于受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病是（ ） A慢性阻塞性肺病 B琥珀酰膽堿敏感性 CG6PD缺乏癥 D惡性高熱 E異喹胍弱代謝者出現(xiàn)的遷延性低血壓 4下列哪種類(lèi)型的個(gè)體最耐受酒精（ ） A典型ADH及ALDH2缺失者 B典型ADH及ALD