1、抗癲癇的治療藥物,重慶九五醫(yī)院 孫天煥,一. 癲癇的發(fā)生機制,癲癇的發(fā)生機制 臨床關(guān)系 遺傳因素和/或腦損傷 病因治療 神經(jīng)遞質(zhì)異常 離子通道異常 抗癲癇治療 （EAA，GABA） （Na、Ca、Cl、K等） 細胞膜內(nèi)外的離子分布異常 神經(jīng)元膜電位異常 神經(jīng)元異常放電 腦電圖異常 腦功能異常 癲癇發(fā)作 臨床表現(xiàn),二. 抗癲癇藥物治療（AEDs）的目的,1.控制癲癇發(fā)作； 2.改善生活質(zhì)量。,三. 正確選擇抗癲癇藥物的原則,掌握開始治療的時間； 按發(fā)作類型和癲癇綜合征選藥； 盡量單藥治療； 合理聯(lián)合用藥； 藥物劑量個體化； 長期規(guī)律服藥。,四. 正確選擇抗癲癇藥物的前提,1.對癲癇患者作出確切規(guī)

2、范化的診斷； 2.對抗癲癇藥物的全面認識； 3.個體情況和經(jīng)濟條件。,五. 癲癇治療策略,明確癲癇,第一次發(fā)作,第二次發(fā)作,觀察,有發(fā)作,治療（單藥、中量）,消除誘因,仍有發(fā)作,發(fā)作控制3年以上,濃度不夠,增加劑量,外科治療,血藥濃度監(jiān)測,合并用藥,仍有發(fā)作,濃度已夠,換藥,逐漸停藥,六. 首次癲癇發(fā)作是否進行抗癲癇治療,首發(fā)癲癇患者再發(fā)的危險性為42%，第二次發(fā)作后再發(fā)的危險性為74%。故首次發(fā)作后一般認為可暫不進行抗癲癇藥物治療。,七. 關(guān)于癲癇藥物治療的時機,ILAE對癲癇的新定義提出至少一次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀點，目前主張：只要腦部持續(xù)存在癲癇發(fā)作的易感性，一次癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥

3、物治療。,八. 首次發(fā)作可考慮開始AED治療,1、首次發(fā)作為SE或頻繁發(fā)作者； 2、有明確而不能根除病因的癥狀性癲癇； 3、特殊的癲癇綜合征，如WS、LGS等； 4、有明確的與癲癇發(fā)作相關(guān)的NS異常； 5、腦電圖有明顯的癲癇樣波形； 6、有明確的癲癇家族史； 7、患者及其監(jiān)護人要求治療。,九. 癲癇治療的個體化原則,癲癇治療是一個復(fù)雜的過程，不同患者往往有不同的情況，需要不同的方法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況，作出個體化選擇。,十. 單藥治療和多藥聯(lián)合治療,原則上從單藥治療開始，只有選擇兩種抗癲癇藥物進行單藥治療仍然效果不滿意時才考慮多藥聯(lián)合治療。約有70%80%的新診斷癲癇患者通過合理的單

4、藥治療可以有效控制發(fā)作。,十一. AEDs選擇的兩分法原則,全身性發(fā)作和特發(fā)性癲癇首選丙戊酸（VPA），部分性發(fā)作和癥狀性癲癇首選卡馬西平（CBZ），在暫時無法確定的情況下，可首選VPA或抗癲癇新藥治療。,重慶癲癇醫(yī)院 重慶癲癇病醫(yī)院,十二. 特發(fā)性癲癇和癥狀性癲癇的鑒別要點,十三. 理想AEDs的條件,1、多重作用機制，廣譜； 2、不良反應(yīng)少，沒有嚴重不良反應(yīng)； 3、不加重發(fā)作； 4、無致畸作用； 5、線性藥代動力學(xué)，不（少）與血漿蛋白結(jié)合； 6、口服吸收快，半衰期長； 7、非肝代謝酶誘導(dǎo)劑； 8、聯(lián)合用藥時，對其他AEDs影響小； 9、有助于改善生活質(zhì)量； 10、劑型多種，便于服用。,十四

5、. 常用一線抗癲癇藥一覽表,十五. 常用一線AEDs的適應(yīng)癥和優(yōu)缺點,（一）苯巴比妥（PB，魯米那） 1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性； 2.劑型多樣，可口服、肌注、靜注等； 3.過敏反應(yīng)罕見； 4.治療高熱驚厥的首選藥物； 5.治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的常用藥物； 6.WHO推薦的在不發(fā)達地區(qū)普及治療的藥物； 7.價格低廉，容易購買。,苯巴比妥的主要缺點,1.催眠作用比較明顯，影響生活質(zhì)量； 2.常見興奮、情緒、行為和認知功能障礙； 3.有成癮性和耐藥性，戒斷綜合征； 4.大劑量PB可加重失神發(fā)作； 5.強力肝酶誘導(dǎo)劑，加速自身和聯(lián)合用藥代謝； 6.有致畸性。,同其它抗癲癇藥物比較，苯巴比妥的

6、毒副作用較多，尤其對兒童行為和認知功能影響高達50，是強力肝酶誘導(dǎo)劑，故不宜和其它抗癲癇藥物合用，在發(fā)達國家已被列為二線抗癲癇藥物。,（二）苯妥英（PHT，大侖丁）,1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性； 2.劑型多樣，注射液用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）； 3.鎮(zhèn)靜作用微弱； 4.價格低廉，容易購買。,苯妥英的主要缺點,1.非線性藥代動力學(xué)； 2.眩暈、眼顫、共濟失調(diào)等與劑量有關(guān)的副作用明顯； 3.皮膚和結(jié)締組織副作用常見； 4.強力肝酶誘導(dǎo)劑； 5.可加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作； 6.可引起抗癲癇藥物性腦病，是AEDs中最高的； 7.有致畸性； 8.片劑容易潮解失效。,鑒于苯妥英鈉的非線性藥代動力學(xué)特性

7、，為強力肝酶誘導(dǎo)劑，毒副作用常見，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作為首選藥物使用。,（三）卡馬西平（CBZ，得理多）,1.是部分性發(fā)作和癥狀性癲癇的首選藥物； 2.除皮膚過敏反應(yīng)外，其它副作用較少而不嚴重； 3.尤其適用于孕齡婦女、肥胖者和肝病患者； 4.可治療神經(jīng)痛、面肌痙攣、耳鳴和雙相情感障礙等； 5.價格低廉，容易購買。,卡馬西平的主要缺點,1.抗癲癇譜較窄，對特發(fā)性癲癇和全身性發(fā) 作效果較差； 2.過敏性皮疹的發(fā)生率310，是中國 SFDA公布的最不安全的五種藥物之一； 3.強力肝酶誘導(dǎo)劑； 4.對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作無 效且會加重發(fā)作； 5.可引起AEDs腦病； 6.

8、只有口服片劑型。,（四）丙戊酸（VPA，德巴金）,1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性； 2.特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作的首選藥物； 3.過敏反應(yīng)、嗜睡和心血管副作用罕見； 4.很少加重癲癇發(fā)作； 5.非肝酶誘導(dǎo)劑，為肝酶抑制劑； 6.對癲癇性腦病和肌陣攣癲癇有效； 7.劑型多樣：片劑、腸溶片、口服液、緩釋片、注射劑等； 8.靜滴治療SE，呼吸抑制、心律失常和血壓下降罕見； 9.價格低廉，容易購買。,丙戊酸的主要缺點,1.肥胖、脫發(fā)、震顫等副作用較常見； 2.肝毒性較常見的是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高； 3.肝病患者和肝病家族史者慎用； 4.可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、多囊卵巢和不孕癥； 5.致畸作用； 6.抗癲癇藥

9、物性腦病； 7.肝酶誘導(dǎo)劑，使聯(lián)合用藥的血藥濃度，毒性； 8.丙戊酸鈉容易潮解失效。,丙戊酸鎂相比丙戊酸鈉的優(yōu)缺點,優(yōu)點： 1.鎂鹽療效優(yōu)于鈉鹽20； 2.生物利用度是鈉鹽的121； 3.不潮解，質(zhì)量穩(wěn)定； 4.胃腸道副作用較??； 5.Mg2+是人體微量元素，有抗驚厥作用。 缺點： 價格稍貴，基層醫(yī)院買不到。,（五）苯二氮卓類（BZ，安定類）,1.廣譜抗癲癇藥； 2.非肝酶誘導(dǎo)劑； 3.是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物； 4.作為添加劑治療失神發(fā)作、失張力發(fā)作和肌陣 攣發(fā)作； 5.作為添加劑治療WS、LGS等癲癇性腦??； 6.嚴重不良反應(yīng)罕見； 7.價格低廉，容易購買。,安定類藥物的主要缺點,1.

10、有明顯的鎮(zhèn)靜和精神運動阻滯作用； 2.可引起共濟失調(diào)、記憶損害等副作用； 3.靜脈注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制； 4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性壞死； 5.容易引起耐藥性、依賴性和戒斷反應(yīng)，一般使用時 間不宜超過六個月； 6.除癲癇持續(xù)狀態(tài)急救處理之外，一般只能作為添加 劑治療； 7.易受其它聯(lián)合用藥的影響； 8.可加重LGS的強直性發(fā)作。,十六. 按發(fā)作類型選擇一線AEDs推薦表,十七. 常用新抗癲癇藥物一覽表,抗癲癇新藥是針對一線抗癲癇藥物無效的耐藥性癲癇而研制的。由于抗癲癇新藥具有更好的療效和更少的副反應(yīng)，目前已有許多已被認同和批準(zhǔn)用于非耐藥性癲癇，作為首選藥物進行治療

11、。,（一）托吡酯（TPM，妥泰）,1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機制； 2.過敏反應(yīng)和肝腎損害少見； 3.生物利用度高（78），血漿蛋白結(jié)合率低（15）； 4. 80從尿液排出，僅20在肝內(nèi)代謝； 5.半衰期平均20小時，可Bid用藥； 6.口服24小時達峰濃度，57天達穩(wěn)態(tài)血濃度； 7.線性藥代動力學(xué)； 8.非肝酶誘導(dǎo)劑； 9.無致畸作用； 10.可用于治療肥胖癥、偏頭痛、神經(jīng)痛等； 11.缺血性腦血管病的腦保護劑。,（二）拉莫三嗪（LTG，安閑，利必通）,1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機制； 2.生物利用度高（98）； 3.血漿蛋白結(jié)合率低（55）； 4.半衰期長（1530小時），可一天兩

12、次用藥； 5.線性藥代動力學(xué)； 6.口服迅速吸收，3小時達峰濃度； 7.非肝酶誘導(dǎo)劑，對其它AEDs無影響； 8.除皮膚過敏反應(yīng)外其它副作用少見； 9.可治療雙相情感障礙； 10.無致畸作用。,拉莫三嗪（LTG）的主要缺點,1.變態(tài)反應(yīng)性皮疹發(fā)生率310，嚴重的呈 Stevens-Johnson綜合征，與丙戊酸合用時尤 易發(fā)生。建議最好單藥治療； 2.與一線抗癲癇藥合用時，非特異性副作用頭 暈、嗜睡、失眠、發(fā)熱、視物不清和共濟失調(diào) 等副作用增加； 3.劑量遞增給藥法，影響依從性； 4.與丙戊酸合用時劑量減半，與卡馬西平等肝酶 誘導(dǎo)劑合用時劑量加倍； 5.有效劑量的個體差異較大； 6.價格較貴，

13、不易購買。,（三）奧卡西平（OXC，OCZB，萬儀）,奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物。通過對卡馬西平結(jié)構(gòu)稍加改變，具有更好的療效和更少的毒副作用。2001年美國FDA批準(zhǔn)上市，2005年國產(chǎn)奧卡西平（萬儀）上市。,同卡馬西平相比，奧卡西平的主要優(yōu)點： 1.抗癲癇譜較廣； 2.變態(tài)反應(yīng)性皮疹的發(fā)生率較低，嚴重罕見； 3.無肝酶誘導(dǎo)作用； 4.代謝過程不涉及環(huán)氧化物，穩(wěn)定，耐受性好； 5.半衰期平均15小時，可一天兩次用藥； 6.不影響生育和認知功能，無致畸作用； 7.劑型多樣，注射劑用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)及不 能口服者。,奧卡西平的主要缺點,1.過敏性皮疹的發(fā)生率35； 2.劑量遞增法給藥，影響依

14、從性； 3.可誘導(dǎo)低鈉血癥； 4.價格稍貴，不易購買。,其它抗癲癇新藥，如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC，卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴噴?。℅BP）等也陸續(xù)或即將在中國上市，為治療癲癇提供更多安全、有效的選擇。,十八. 抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測,大量實踐證明，許多抗癲癇藥物的血藥濃度與臨床療效及藥物不良反應(yīng)間并無預(yù)期的量效關(guān)系，并且有效劑量和耐受量的個體差異較大。,許多抗癲癇藥物，尤其是抗癲癇新藥，具有線性藥代動力學(xué)特征，血藥濃度與藥物劑量間多呈直線關(guān)系。因此，一般情況下沒有進行血藥濃度測定的必要。,除有肝腎功能不全、低蛋白血癥、妊娠、老年患者，以及了解患者依從

15、性等特殊情況外，目前不再考慮對AEDs進行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測。,十九. 抗癲癇藥物合用時血藥濃度變化,二十. 可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作惡化的AEDs,二十一. 關(guān)于抗癲癇藥物的減量和撤停,抗癲癇藥物減量或撤停沒有固定的公式，應(yīng)根據(jù)個體情況做出選擇。一般認為，如果癲癇控制23年無發(fā)作（主要條件），腦電圖癲癇樣波消失，再用23年時間逐漸減停。,美國神經(jīng)科學(xué)會（AAN）推薦的抗癲癇新藥治療譜（From：Neurology，2004，62：12521269）,AAN推薦的抗癲癇新藥治療難治性癲癇的指南,AAN推薦的抗癲癇新藥治療新診斷癲癇的指南,ILAE推薦的AEDs治療指南（Epilepsia，2006，47：11941120）,基于循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，2006年ILAE提出的單藥治療癲癇指南，可作為確定治療方案時的規(guī)范化參考。,二十二. 癲癇手術(shù)治療的時機,