1、中美淋巴瘤診治中心,套細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展,定 義,套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是近年來才被獨(dú)立分類的一種預(yù)后極差的非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位OS僅4-5年。,診 斷,必查項(xiàng)目 病史，包括B癥狀 體能狀態(tài) 體格檢查：注意淋巴結(jié)區(qū)，尤其是韋氏環(huán)；以及肝、脾是否腫脹； 腫瘤組織塊檢查：包括至少一份代表性腫瘤組織塊活檢，如果不具診斷性則重新活檢； 實(shí)驗(yàn)室檢查：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、分型級(jí)血小板檢查，LDH，考慮利妥昔單抗治療的患者必查HBV，考慮化療的育齡女性患者必須驗(yàn)孕； 骨髓活檢和/或穿刺 影像學(xué)檢查：胸、腹、盆腔 CT； MUGA掃描：處方蒽環(huán)類藥物必查； 免疫表型檢測：免疫組化：CD20、CD21、CD

2、3、CD5、CD10、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67；或流式細(xì)胞儀： / ，CD19、CD20、CD5、CD23、CD10； 個(gè)別檢查 內(nèi)窺鏡/腸鏡檢查 影像學(xué)檢查頸部CT；PET-CT掃描 實(shí)驗(yàn)室檢查尿酸、 2-微球蛋白檢查 分子生物學(xué)分析：抗原受體基因重排、CCND1重排；細(xì)胞遺傳學(xué)FISH檢查：t(11;14)、t(14;18)、CLL檢查。,國際指南現(xiàn)狀,ESMO目前ESMO尚未推出針對(duì)MCL的診療指南 NCCN在最新版的NCCN指南中，MCL的治療分層依然是基于Ann Arbor分期系統(tǒng),E Hoster, et al. Anew prognostic index (M

3、IPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111: 558-565,套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（MIPI）,制定MIPI的背景,目前現(xiàn)行的Ann Arbor分期系統(tǒng)最初是為為霍奇金淋巴瘤(HL)制定， 最后修訂時(shí)間是1990年(Cotswolds修訂)。然而HL和NHL的疾病發(fā)展進(jìn)程有所不同，因此Ann Arbor系統(tǒng)用于NHL時(shí)，對(duì)不同預(yù)后亞組的區(qū)分并不精確。 MCL的概念于1992年被提出，1994年在歐美淋巴瘤修訂分類(REAL)中被正式列為獨(dú)立類別。由于MCL的低發(fā)病率和高惡性度，關(guān)于它

4、的預(yù)后因子報(bào)道樣本量一般低于130患者，且存在一定的爭議。 用于DLBCL中的侵襲性NHL的預(yù)后指數(shù)(IPI)以及針對(duì)FL的預(yù)后指數(shù)(FLIPI)用于MCL的預(yù)后分層結(jié)果都不理想。,研究簡介,目的：尋找一種對(duì)晚期MCL患者適用的預(yù)后指數(shù) 方法：匯集德國低度惡性淋巴瘤研究組（GLSG）和歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)的最新隨機(jī)臨床研究，對(duì)IPI、FLIPI和其他預(yù)后因子進(jìn)行逐一驗(yàn)證，如果皆不適用則開發(fā)一種全新的預(yù)后工具 研究：GLSG1996、GLSG2000、歐洲MCL試驗(yàn) 患者： 入組標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的III、IV期MCL患者（歐洲MCL試驗(yàn)要求年齡65歲） 排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重共患疾病、體能狀況不佳、顯著器官功能

5、受損 納入分析：1996年5月至2004年10月進(jìn)入上述臨床試驗(yàn)接受治療的共455名晚期MCL患者,結(jié)果1：IPI的局限性,4種風(fēng)險(xiǎn)因子中，結(jié)外受累位點(diǎn)數(shù)不具預(yù)后價(jià)值,結(jié)果1：IPI的局限性,中低風(fēng)險(xiǎn)組（LIR）和中高風(fēng)險(xiǎn)組（LHR）占總患者超過三分之二，生存預(yù)后卻無法很好地區(qū)分,結(jié)果2：FLIPI的局限性,4種風(fēng)險(xiǎn)因子中，血紅蛋白和受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)不具預(yù)后價(jià)值,結(jié)果2：FLIPI的局限性,低風(fēng)險(xiǎn)組（LR）和中等風(fēng)險(xiǎn)組（IR）未能區(qū)分，而高風(fēng)險(xiǎn)組的預(yù)后結(jié)局又相對(duì)較好,結(jié)果3：新的預(yù)后指數(shù)MIPI,多重Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)4個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子 MIPI指數(shù)計(jì)算公式：MIPI指數(shù)=( 0.03535 x

6、) +0.6978 ( 如果 ) +1.367 x log10( ) +0.9393 x log10( ),年齡(歲),ECOG體能評(píng)分 1,LDH/正常上限值,白細(xì)胞計(jì)數(shù)/10-6L,結(jié)果4：MIPI指數(shù)的預(yù)后區(qū)分效果,低風(fēng)險(xiǎn)組：MIPI6.2,臨床實(shí)用性：簡化MIPI指數(shù)(sMIPI),4種獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子的簡單評(píng)分法 sMIPI總分=四項(xiàng)獨(dú)立因子評(píng)分之和 低風(fēng)險(xiǎn)組：sMIPI3 中等風(fēng)險(xiǎn)組：36,結(jié)果6：細(xì)胞增殖的預(yù)后相關(guān)性,細(xì)胞增殖的兩個(gè)指標(biāo)： Ki-67陽性細(xì)胞百分率 每平方毫米有絲分裂細(xì)胞數(shù) Ki-67陽性率與OS預(yù)后顯著相關(guān)Ki-67陽性細(xì)胞增加10%：RR= 1.29 (95% C

7、I: 1.16-1.44, P.001) 有絲分裂細(xì)胞數(shù)/mm2與OS預(yù)后顯著相關(guān)有絲分裂細(xì)胞數(shù)增加10/mm2：RR= 1.27 (95% CI: 1.09-1.48, P=.003),結(jié)果7：MIPI生物指數(shù)（MIPIb）,MIPIb = MIPI + 0.02142 x 低風(fēng)險(xiǎn)組：MIPIb6.5,Ki-67陽性細(xì)胞百分率(%),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,OS率,01224364860728496,時(shí)間(月),MIPI小結(jié),1）年齡（每增加1歲）、2）ECOG（2-4 vs 0-1）、3）LDH（每升高10倍）和4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（每升高10倍）是MCL的4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因

8、子 細(xì)胞增殖對(duì)MCL的預(yù)后也有顯著相關(guān)性 MIPI能夠有效對(duì)晚期MCL患者進(jìn)行預(yù)后分層，有助于不同預(yù)后的患者獲得最佳治療。,MCL的風(fēng)險(xiǎn)分層治療策略,風(fēng)險(xiǎn)分層的依據(jù),套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（MIPI）IPI來自于大樣本量的薈萃分析，包括1）年齡、2）體能狀況、3）血清LDH以及4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)等四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子，在修定版MIPI中還加入了5）Ki67作為第五個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。 年齡在同樣風(fēng)險(xiǎn)組的患者中，還要考慮對(duì)年齡對(duì)治療方案的耐受性和應(yīng)答程度的影響。 癥狀MCL目前還是無法治愈的疾病，因此對(duì)于無癥狀的MCL患者而言，觀察等待是一種可行的治療選項(xiàng)。一旦出現(xiàn)癥狀，則根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層選擇合適的治療方案。,M

9、CL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,觀察等待,初發(fā),無癥狀,是,無,癥狀,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,初發(fā),無癥狀,是,無,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,MR=利妥昔單抗維持治療,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,初發(fā),無癥狀,是,無,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,MR=利妥昔單抗維持治療,正在進(jìn)行中的III期臨床結(jié)果： R-CHOP誘導(dǎo)治療優(yōu)于R-FC（4年OS率：65% vs 50%, P=0.0032） R-CHOP + MR治療效果最佳（4年OS率為87%） Blood . 201

10、1; 118: Abstract 439,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,初發(fā),無癥狀,是,無,否,低MIPI,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,MR=利妥昔單抗維持治療,低危,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,Nordic方案,初發(fā),無癥狀,是,無,否,低MIPI,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,否,ASCT,MR=利妥昔單抗維持治療,低危,高危,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,Nordic方案,初發(fā),無癥狀,是,無,否,低MIPI,癥

11、狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,否,ASCT,MR=利妥昔單抗維持治療,Nordic方案（北歐淋巴瘤研究組方案） R-maxiCHOP21與R-大劑量阿糖胞苷21交替，各3療程；對(duì)誘導(dǎo)治療達(dá)到完全緩解的患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(ASCT) 6年OS率70%，6年P(guān)FS率66%，6年EFS率56% Blood. 2008; 112: 2687-2693,低危,高危,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,Nordic方案,初發(fā),復(fù)發(fā)/難治,無癥狀,是,否,無,否,低MIPI,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,否,ASCT,觀察等待,癥狀,無

12、,無癥狀,MR=利妥昔單抗維持治療,低危,高危,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,Nordic方案,初發(fā),復(fù)發(fā)/難治,無癥狀,是,否,無,否,低MIPI,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,否,ASCT,觀察等待,BVR,ASCT,癥狀,無,有,無癥狀,有癥狀,MR=利妥昔單抗維持治療；BVR=l利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+硼替佐米,低危,高危,MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,復(fù)發(fā)/難治,否,BVR,ASCT,癥狀,有,有癥狀,MR=利妥昔單抗維持治療；BVR=l利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+硼替佐米,BVR方案的多中心II期臨床結(jié)果： 利妥

13、昔單抗+苯達(dá)莫司汀+硼替佐米（BVR） MCL總體應(yīng)答率71%（R耐藥的患者：75%） 2年P(guān)FS率47% （應(yīng)答患者的2年P(guān)FS率為53%） Blood. 2011; 117(10): 2807-2812 將要進(jìn)行的后續(xù)隨機(jī)臨床研究 美國研究：BVR治療一線FL和MCL的療效 德國研究：在復(fù)發(fā)/難治MCL中比較BVR vs BR（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司?。?總覽：MCL的分層治療策略,確診患者,未經(jīng)治療,年齡65歲,R-CHOP,觀察等待,Nordic方案,初發(fā),復(fù)發(fā)/難治,無癥狀,是,否,無,否,低MIPI,癥狀,MR,有,有癥狀,是,高齡,年輕,是,否,ASCT,觀察等待,癥狀,無,有,無癥狀,有癥狀,BVR,ASCT,MR=利妥昔單抗維持治療；BVR=l利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+硼替佐米,低危,高危,MCL一線治療方案匯總,高強(qiáng)度 R-HyperCVAD（CVAD與大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替+利妥昔單抗） Nordic方案 CALGB方案（利妥昔單抗+甲氨蝶呤+增強(qiáng)CHOP） 序貫R-CHOP/R-ICE 交替R-CHOP/R-DHAP 較溫和 BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗） R-CHO