1、2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,1,化學治療藥物,馬世平 Tel：02583271507 Email: ,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,2,化學治療藥物,第三十八章 抗菌藥物概論 第三十九章 - 內(nèi)酰胺類抗生素 第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素 第四十一章 氨基糖苷類抗生素 第四十二章 四環(huán)素類及氯霉素類抗生素 第四十三章 人工合成抗菌藥 第四十四章 抗病毒和抗真菌藥（自學） 第四十五章 抗結核病藥及抗麻風病藥（？） 第四十六章 抗寄生蟲藥（？） 第四十七章 抗惡性腫瘤藥物（已講）,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,3,化學治療藥物,化學治療（che

2、motherapy)-病原微生物、寄生蟲及腫瘤細胞所致疾病的藥物治療的統(tǒng)稱為化學治療。 目的：以藥物防治病原體引起的疾病，對病原體有選擇性毒性；對宿主無害或少害。,化療藥物,抗微生物藥,抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥,抗菌藥 抗真菌藥 抗病毒藥,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,4,化學治療藥物,化療藥物治療病原體所致疾病，應注意宿主機體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系 ?；瘜W治療學（chemotherapeutics） 調(diào)動機體的抗病力，發(fā)揮藥物的作用，減少藥物的不良反應及病原體的耐藥性。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,5,Fig.38-1 宿主、抗菌藥及病原體三者間的

3、相互作用,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,6,抗菌藥物概論主要內(nèi)容,抗菌藥物的發(fā)展簡史 常用術語 抗菌藥物的作用機制 細菌耐藥性 抗菌藥物應用的基本原則,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,7,化療藥物發(fā)展簡史,古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅(qū)蟲藥 古印度人用大風子(chaulmoogra)治療麻風病 我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載 16世紀水銀被用于治療梅毒 17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾 1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用 1929 Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青

4、霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用 1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,8,第一節(jié) 抗菌藥物的基本內(nèi)容和常用術語,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,9,第一節(jié) 抗菌藥物的基本內(nèi)容和常用術語,抗微生物藥(antimicrobial drugs） 1用于治療病原微生物感染性疾病的藥物 2能抑制和殺滅病原微生物 3對人體細胞沒有損害 主要有抗菌藥物（antibacterial drugs）抗真菌藥(antifungal drugs)和抗病毒藥（antivira

5、l drugs）,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,10,抗菌藥物,能抑制或殺滅細菌，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。 包括：抗生素 人工合成抗菌藥,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,11,抗 生 素 微生物（細菌、真菌和放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，分子量低于5000，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。 包括 天然抗生素 如青霉素G、紅霉素、鏈霉素 人工半合成抗生素,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,12,人工合成抗菌藥 喹諾酮類抗菌藥 磺胺類抗菌藥 其他合成類抗菌藥,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,13,常用術語,抗菌譜（antibacterial spec

6、trum） 抗菌藥物的抗菌范圍。 廣譜抗菌藥 對多種病原微生物有效的抗菌藥，如：四環(huán)素、氯霉素。 窄譜抗菌藥 僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥。 如：異煙肼,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,14,最低抑菌濃度 （minimal inhibitory concentration, MIC） 在體外培養(yǎng)細菌1824 h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最 低藥物濃度。 最低殺菌濃度 （minimal bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物 濃度稱為最低殺菌濃度。,常用術語,2020/8/20,藥理學-

7、化學治療藥物,15,常用術語,抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。 殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且具有殺滅細菌的作用。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,16,常用術語,化療指數(shù) （chemotherapeutic index，CI） 評價化學治療藥物有效性與安全性的指標。 化療指數(shù):LD50/ ED50 或LD5/ED95 化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,17,常用術語,抗生素后效應 （post-antibiotic effect，

8、PAE） 指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,18,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,19,細菌的大小與形態(tài),細菌的測量單位：,微米(m),細菌的形態(tài),球菌,桿菌,螺菌,弧菌,螺形菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,20,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,21,球 菌,雙球菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,22,鏈球菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,23,四聯(lián)球菌,八疊球菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,2

9、4,葡萄球菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,25,桿 菌,球桿菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,26,鏈桿菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,27,棒狀桿菌,分枝桿菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,28,螺形菌,弧菌只有一個彎曲 螺菌有若干個彎曲,弧 菌,螺 菌,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,29,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,30,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制,(一)干擾細菌細胞壁的合成 (inhibition of synthesis of cell wall) (二)改變胞漿膜的通透性 (in

10、terfered the permeability of the plasmamembrane) (三)抑制蛋白質(zhì)的合成 (modification of protein synthesis ) (四)影響核酸代謝 (modification of nucleic acid/DNA synthesis) (五)影響葉酸代謝 (interfere the folic acid metabolism),2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,31,(一)干擾細菌細胞壁的合成,細菌細胞壁的特點： 1、細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，人體細胞不具有。 2、維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，細胞壁的主要成分

11、為肽聚糖又稱黏肽。 3、革蘭陽性菌細胞壁堅厚，多糖肽含量大約50%80%，菌體內(nèi)滲透壓高。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,32,(一)干擾細菌細胞壁的合成,4、革蘭陰性菌細胞壁比較薄，多糖肽僅占1%10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,33,細菌胞壁的構成,1、G+菌：胞壁為一層均一物細胞壁。 包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸 2、G-菌：胞壁薄而復雜。 由內(nèi)到外分為三層：肽

12、聚糖、蛋白、外膜和脂多糖,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,34,細胞壁特殊組分：,G+菌特有成分,壁磷壁酸,膜磷壁酸,磷壁酸,膜磷壁酸,壁磷壁酸,形態(tài)與結構,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,35,脂蛋白,脂多糖,脂質(zhì)雙層,形態(tài)與結構,細 胞 壁,G-特殊組分：,外 膜,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,36,抑制細胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖聚合物 直鏈十肽,轉肽酶,粘肽,磷霉素,環(huán)絲氨酸 ,萬古霉素 ,桿菌肽 ,-內(nèi)酰胺類 ,2020/8/20,藥理

13、學-化學治療藥物,37,五肽交聯(lián)橋 五個甘氨酸,聚糖骨架 G：N-乙酰葡萄胺 M：N-乙酰胞壁酸,形態(tài)與結構,四肽側鏈 L-丙、D-谷、L-賴、D-丙,主要成分 肽聚糖,G+ 菌肽聚糖結構:,細 胞 壁,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,38,聚糖骨架： 同G+ 菌,四肽側鏈： L-丙、D-谷 DAP、D-丙,G- 菌肽聚糖結構:,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,39,（二）改變胞漿膜的通透性,多肽類抗生素如多黏菌素E (polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結合，使膜功能受損。 抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素B

14、能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細胞死亡。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,40,（三）抑制蛋白質(zhì)的合成,細菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細胞的核糖體的沉降系數(shù)不同。 細菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基 人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基 人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同。 抗菌藥物能選擇性影響細菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細胞的功能。 抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。如氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等。,2020/8/20,藥

15、理學-化學治療藥物,41,氨基苷類,氨基苷類,氨基苷類,四環(huán)素類,大環(huán)內(nèi)酯類,氯霉素類,林可霉素類, 抑制細菌蛋白質(zhì)合成,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,42,（四）影響核酸代謝,利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。 喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉錄。 核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,43,(五)影響葉酸代謝,細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯

16、甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。 磺胺類和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，導致細菌生長繁殖不能進行。 抗結核藥對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制結核桿菌的生長繁殖。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,44,第三節(jié) 細菌耐藥性,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,45,第三節(jié) 細菌耐藥性,細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性是細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。 細菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。 微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制

17、造出相應的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,46,（一）耐藥性的種類,固有耐藥性（intrinsic resistance ） （天然耐藥性） 獲得耐藥性（acquired resistance）,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,47,（一）耐藥性的種類,固有耐藥（intrinsic resistance ） （天然耐藥性）是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥。 細菌固有耐藥性的特點： 是由細菌染色體基因決定 代代相傳 不會改變,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,48,（一）耐藥性的種類,獲得性耐藥

18、由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅，如金葡菌對青霉素的耐藥。 獲得耐藥性有更重要的臨床意義。 細菌的獲得性耐藥特點 不再接觸抗生素可消失 可由質(zhì)粒將耐藥基因轉移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,49,（二）耐藥的機制,1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 2.抗菌藥物作用靶位改變 3.改變細菌外膜通透性 4.影響主動流出系統(tǒng) 5.改變代謝途徑,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,50,1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶,-內(nèi)酰胺酶：（-lactamase）由染色體或質(zhì)粒介導。對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要是細菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺

19、酶使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗菌作用。 氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。 其他酶類：細菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉移酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉移酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,51,2. 抗菌藥物作用靶位改變,由于與抗生素結合靶蛋白的改變 細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的

20、靶蛋白 靶蛋白數(shù)量的增加,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,52,3. 改變細菌外膜通透性,細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜通透性,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,53,4. 影響主動流出系統(tǒng),某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)。 流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,54,5. 改變代謝途徑,對磺胺類藥物耐藥的細菌可能與細菌

21、改變?nèi)~酸代謝途徑有關。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,55,（三）耐藥基因的轉移方式,突變（mutation） 轉導（transduction） 轉化（transformation） 接合（conjugation）,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,56,突變（mutation）,發(fā)生在以前敏感的細胞。 發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結構改變，不再與藥物結合。 發(fā)生在負責轉運藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位，轉運蛋白或滅活酶的表達。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,57,轉導（transduction）,轉導由噬菌體完成。 噬菌體的蛋白外殼上摻有

22、細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,58,轉化（transformation）,細菌將環(huán)境中的游離DNA摻進細菌這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,59,接合（conjugation）,細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞稱之為結合。 編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,60,第四節(jié) 抗菌藥物應用的基本原則,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,61,第四節(jié) 抗菌藥物應用

23、的基本原則,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)；適量、足時 4、防止濫用： 1）杜絕不必要用藥：如病毒感染、發(fā)熱原因不明 2）避免局部用藥 3）控制預防用藥 4）合理聯(lián)合用藥,2020/8/20,藥理學-化學治療藥物,62,第四節(jié) 抗菌藥物應用的基本原則,1、預防風濕熱復發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性鏈球菌 2、傳染性疾病流行期：如SD預防流腦 3、預防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎 4、預防外科術后感染：如新霉素用于腸道術前給藥 5、其他：如青霉素預防