1、-內(nèi)酰胺類抗生素 -lactam Antibiotics,范天黎 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室,講 授 內(nèi) 容,概述 -內(nèi)酰胺類抗生素的共性 青霉素類抗生素 頭孢菌素類抗生素 非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,Sir Howard Walter Florey,Sir Chain,1929年Fleming意外發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)葡萄球菌的瓊脂平板上污染青霉菌后有溶菌現(xiàn)象 1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶,由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。 1960年以來，半合成抗生素成為熱點(diǎn)，其中以-內(nèi)酰胺類通過結(jié)構(gòu)改造，獲得的第二、三、四代頭孢菌素最為顯著,Alexander Fle

2、ming,概述,-內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactam antibiotics）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。 臨床最為常用的藥物是： 青霉素類：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 頭孢菌素類：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA),-Lactams,青霉素類6-APA,頭孢菌素類7-ACA,頭霉素類,碳青霉烯類,單環(huán)-內(nèi)酰胺類,氧頭孢烯類,-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。,通過改造6-APA或7-ACA獲得大量各具特點(diǎn)的抗生素。,（一）青霉素類 按抗菌譜和耐藥性分為5類： 1窄譜類 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。 2耐酶類 以注射用甲氧西林和口服

3、、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。 3廣譜類 以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。 4抗銅綠假單胞菌廣譜類 以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。 5抗G-類 以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。 （二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。 1第一代 以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。 2第二代 以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。 3第三代 以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。 4第四代 以注射用頭孢匹羅為代表。 （三）其他-內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類。 （四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥 包括棒酸和舒巴坦類

4、。 （五）-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑,-內(nèi)酰胺類抗生素分類,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素的共性,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,6-氨基青酶烷酸,7-氨基頭孢烷酸,青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類,頭霉素類 單環(huán)-內(nèi)酰胺類,-內(nèi)酰胺類抗生素,完全交叉過敏,天然青霉素,半合成青霉素,頭孢菌素類,部分交叉過敏,部分交叉過敏,二、有交叉過敏反應(yīng),現(xiàn)認(rèn)為部分交叉過敏,(一）作用于細(xì)菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（即粘肽合成酶）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。,三、抗菌機(jī)理相同,PBPs分兩類，一類是具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成。另一類為具有羧肽酶活性，與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。細(xì)菌種類不

5、同，所含PBPs數(shù)目不等。,青霉素,青霉素結(jié)合蛋白（PBPs，轉(zhuǎn)肽酶）,胞壁酸,G+ G-,抗菌特點(diǎn)：繁殖期快速殺菌劑； 對人體細(xì)胞無影響 青霉素對G菌作用強(qiáng)，對G-菌作用弱,青霉素,青霉素,（一）作用于細(xì)菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白 （二）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。 影響抗菌作用的主要因素： 藥物透過革蘭陽性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易； 對-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）穩(wěn)定性； 對抗菌作用靶位PBPs的親和性。,三、抗菌機(jī)理相同,（一）產(chǎn)生水解酶 （二）酶與藥物牢固結(jié)合 （三）改變靶位結(jié)構(gòu) （四）胞壁外膜通透性改變 （五）增強(qiáng)藥物外排 （六）自溶酶缺少,四、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥

6、性的機(jī)制相同,CH-COOH,Drug,（一）產(chǎn)生水解酶 水解機(jī)制（最常見的機(jī)制）,金葡菌、大腸桿菌 -內(nèi)酰胺酶(青霉素酶) 青霉素 綠膿桿菌、大腸桿菌 -內(nèi)酰胺酶 頭孢菌素,Drug,（二）酶與藥物結(jié)合 牽制機(jī)制,-內(nèi)酰胺酶,+,廣譜青霉素 23代頭孢菌素,形成屏障作用,藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合,Drug,Drug,金黃色葡萄球菌產(chǎn)生新的PBP2a 與-內(nèi)酰胺親和力下降 形成耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 具有多重耐藥性,（三）改變靶位結(jié)構(gòu)對PBPs的親和力降低,PBP的質(zhì)：MRSA PBP2 高度耐藥 PBP的量：增加低、中度耐藥,青霉素結(jié)合蛋白,G-,Drug,（四）改變菌膜通透性,突變

7、,G- 外膜孔道蛋白結(jié) 構(gòu)改變或表達(dá)減少或消失 不能進(jìn)入菌體 耐藥,亞胺培南,亞胺培南,外排泵 排出通道 (OprM),外 膜,外周胞質(zhì),細(xì)胞質(zhì)膜,外排泵 (Mex B),膜孔蛋白,Drug,（五）增強(qiáng)藥物外排 轉(zhuǎn)運(yùn)子-外膜蛋白-附加蛋白 主動(dòng)外排藥物低水平的非特異性、多重性耐藥,第二節(jié) 青霉素類抗生素,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA） A環(huán)（噻唑環(huán)） B環(huán)（-內(nèi)酰胺環(huán)） 側(cè)鏈：R-CO-組成,天然青霉素 青霉素G 半合成青霉素,青霉素的分類,抗菌譜、對青霉素酶的穩(wěn)定性及耐酸性,來源,口服耐酸青霉素 耐青霉素酶青霉素 廣譜青霉素 抗銅綠假單胞菌青霉素 抗G-桿菌青霉素,一、窄譜青霉素類,【

8、來源及化學(xué)】 由青霉菌培養(yǎng)液中提取 第一個(gè)用于臨床的抗生素。 有機(jī)酸 性質(zhì)不穩(wěn)定 -水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故須臨用前配制； -易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,青霉素G（ penicillin G, benzylpenicillin, 芐青霉素）,用國際單位U表示，理論效價(jià)： 青霉素G鈉1670U1mg 青霉素G鉀1598U1mg 其他青霉素均以mg為單位 青霉素有三種劑型： 水溶性的青霉素鈉或鉀鹽 混懸劑普魯卡因青霉素（雙效西林） 油劑芐星青霉素（長效西林）,劑量單位及劑型,劑量,時(shí)間（h）,青霉素G,普魯卡因青霉素G,普魯卡因青霉素：80萬U，緩慢吸

9、收，作用持久，維持24 h 油劑芐星青霉素：120萬U，可維持15天,可用于預(yù)防風(fēng)濕熱,【體內(nèi)過程】,吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 分布：主要分布于細(xì)胞外液，可達(dá)關(guān)節(jié)腔、漿膜 腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織 不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液 可達(dá)有效濃度 消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄， 90%經(jīng)腎小管分泌；t1/2 0.5-1h 因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時(shí)間。,【抗菌作用】,G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等 G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、產(chǎn)氣夾膜梭 菌、乳酸桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌

10、與百 日咳桿菌等，但對大多數(shù)的G-桿菌無效 螺旋體、放線菌 聯(lián)想記憶青霉素抗菌譜 “廉頗落荒白灰灘”【鏈葡（破）螺放白肺炭）,對繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用,給藥后的葡萄球菌,【臨床應(yīng)用】,溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎； 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎； G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素； G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋?。?鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 放線菌病,青霉素G的臨床應(yīng)用,流腦咽炎猩紅熱 白喉扁桃心內(nèi)膜 肺炎丹毒破

11、傷風(fēng) 癤癰敗血與蜂窩 防線菌病鉤體病 淋病梅毒回歸熱,歌訣記憶,1. 變態(tài)反應(yīng)主要不良反應(yīng) 致敏原：青霉噻唑、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物 表現(xiàn)：藥疹、斑丘疹、皮炎、血清病 過敏性休克（最嚴(yán)重） 防治：-詢問病史、過敏史； -藥物新鮮配制； -避免饑餓時(shí)注射或局部用藥； -皮試； -作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素,【不良反應(yīng)】,皮 試 注 意 事 項(xiàng)：,皮試劑量： 1020 IU/0.1ml 皮試部位： 前臂曲側(cè) 第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試； 皮試陽性者禁用青霉素 皮試時(shí)必須做好搶救準(zhǔn)備,過敏性休克的搶救：,發(fā)生過敏休克,立即皮下或肌注0.1%腎上腺素0.51.

12、0 mg。嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜脈推注或滴注，必要時(shí)加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。,病 例,患者王某，女，38歲，因扁桃體炎遵醫(yī)囑靜點(diǎn)青霉素。 詢問沒有注射過青霉素，無過敏史，皮試20分鐘后觀察，皮丘略紅增大少許。故少量注射青霉素藥液，滴注過程中，患者感覺胸悶、氣短、呼吸困難、面色蒼白、出冷汗等，立即停止滴注，皮下肌注0.1%腎上腺素1ml，氧氣吸入，通知醫(yī)生迅速搶救。,赫氏反應(yīng)：用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等 機(jī)理：螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)被 殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥 3.其他：局部刺激（疼痛、硬結(jié)

13、）、高血鉀、高血鈉等,【不良反應(yīng)】,青霉素G的優(yōu)、缺點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn) 缺 點(diǎn) 殺菌力強(qiáng) 不耐酸 毒性低 不耐酶 價(jià)格低廉 抗菌譜窄 使用方便 易致過敏反應(yīng),耐酸不耐酶可口服 抗菌譜與抗菌活性同青霉素G 用于輕癥感染、鞏固治療和預(yù)防復(fù)發(fā),青霉素（ penicillin , phenyymethypenicillin, 苯氧甲青霉素）,特點(diǎn),二、耐酶青霉素類異惡唑類青霉素,特點(diǎn) 耐酶耐酸，可口服和注射；但甲氧西林不耐酸。 抗菌作用不及青霉素，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，以雙氯西林和氟氯西林作用最強(qiáng)。 但MRSA對其可顯示出特殊耐藥 MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP（PBP-2a） 此類耐藥

14、菌感染可選用萬古霉素或萬古霉素利福平,甲氧西林（methicillin 新青） 雙氯西林（dicloxacillin） 苯唑西林（oxacillin 新青） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,三、廣譜青霉素類,特點(diǎn) 耐酸-可口服 不耐酶-對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效-可用于傷寒、副傷寒;G-桿菌所致的呼吸道、尿路感染以及幽門螺桿菌所致的胃炎和潰瘍（阿莫西林） 阿莫西林與氟氯西林（biflocin,新滅菌）合用效果好，適應(yīng)范圍廣,氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林（Amoxicillin ) 酞氨西林（Talampicilli

15、n)、匹氨西林（Pivampicillin）,四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類,特點(diǎn) 不耐酸不耐酶-口服無效，對耐藥金葡菌無效； 對大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染； 對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染,羧芐西林 （Carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin） 替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin） 以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）。,假單胞菌屬 G-桿菌，有鞭毛，運(yùn)動(dòng)活潑。 產(chǎn)生兩種水溶性色素： -綠膿素：為藍(lán)綠色的吩嗪類分合物，無熒光性，

16、具 有抗菌作用。 -熒光素，呈綠色。 綠膿素只有綠膿桿菌產(chǎn)生，故有診斷意義。但廣泛使用有效抗生素后篩選出的變異株常喪失其合成能力。 綠膿桿菌能產(chǎn)生多種與毒力有關(guān)的物質(zhì)，如內(nèi)毒素、外毒素A、彈性蛋白酶、膠原酶、胰肽酶等，其中以外毒素A最為重要。,銅綠假單胞菌 （綠膿桿菌）,五、抗G-桿菌青霉素類,特點(diǎn) 對G-菌桿菌作用強(qiáng)，對銅綠假單胞菌無效 抑菌藥，與作用于其他PBPs的抗菌藥合用可提高療效。 主要用于G-桿菌所致的尿路感染,美西林（mecillinam） 、 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）,小 結(jié),天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素類：耐酸不耐酶 耐酶青霉素類：耐酸耐酶 廣譜青霉素類：耐酸不耐酶 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶,各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性,青霉素類抗生素的比較,天然 青霉素,半合成青霉素,耐酶,廣譜,抗綠膿廣譜,抗G-桿菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (綠膿-),-,-,G-桿菌,+ (綠膿+),+ (綠膿-),用途,藥物,耐PG的金葡菌感染,G-桿菌感染,綠膿等G-