1、湖南省腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部 劉妮 藥師 2014.07,5-HT3受體拮抗劑,1,5-HT3受體拮抗劑的概述 5-HT3受體拮抗劑各藥物的比較 5-HT3受體拮抗劑的應(yīng)用原則,2,化療相關(guān)性嘔吐 （CINV）,3,參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì),4,參與CINV的神經(jīng)遞質(zhì),5,5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)結(jié)構(gòu)為一種吲哚乙胺，廣泛存 在于自然界，同時(shí)亦是人體內(nèi)重要的神經(jīng)介質(zhì)之一，與精神活動特別是情 感活動關(guān)系密切。同時(shí)5-HT參與許多重要的生理過程，控制食欲、體溫、 血壓、睡眠、嗜好、痛覺、嘔吐等感受。 近15年來，國外學(xué)者Bradley和Clarke等將5-HT受體分為至少7

2、種亞型 (5HTx5HT7)。其中5-HT3受體主要分布在感覺、迷走和腸內(nèi)神經(jīng)，特別 是延髓嘔吐中樞和延腦最后區(qū)(化學(xué)催吐區(qū))，受體由鈉-鉀離子通道調(diào)控。 5-HT3受體參與嘔吐反射，激動后所引起嘔吐，尤對癌癥化療刺激最為 敏感。,6,5-HT3受體拮抗劑代表藥物:昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、 阿扎司瓊等于20世紀(jì)90年代初相繼問世，具有高效、強(qiáng)效的鎮(zhèn) 吐作用，臨床上廣泛用于防治癌癥化療、放療、麻醉、術(shù)后所 引起的惡心和嘔吐。,7,8,我院5-HT3受體拮抗劑,9,昂丹司瓊 為首個(gè)上市的高選擇性5-HT3受體拮抗劑。可阻止腸道中 的嗜鉻細(xì)胞因細(xì)胞毒性藥而釋放的5-HT3，且能防止因直接刺 激

3、迷走神經(jīng)后傳遞信息至化學(xué)感受器觸發(fā)帶產(chǎn)生的 5-HT3 ，從 而阻止化療或放療后所引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，緩解 惡心和嘔吐癥狀，療效優(yōu)于甲氧氯普胺。此外，尚具胃動力作 用，可加速胃排空，對止吐有利，但無鎮(zhèn)靜作用。,10,格拉司瓊 具高選擇性和高效性，作用持續(xù)時(shí)間長，對中樞和外周的5- HT3受體有較強(qiáng)的拮抗作用，對其他5-HTl、5-HT2、多巴胺D2 或腎上腺素受體等僅具輕微或幾無親和性，與5-HT3受體的 親和力比其他受體高1.3萬倍。 動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥效比昂丹司瓊強(qiáng)5倍11倍。格拉司瓊主要 經(jīng)肝臟代謝，與代謝的同功酶系CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4 抑制劑的相互作用不大。

4、,11,托烷司瓊 對外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT3受體具高選擇性拮抗作 用，其雙重阻斷嘔吐反射中的介質(zhì)的化學(xué)傳遞，既阻斷嘔吐 反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3受體興奮，且直接影響 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3受體傳遞的迷走神經(jīng)傳人后區(qū)的作用。 對預(yù)防癌癥化療的嘔吐有高效。,12,阿扎司瓊 對5-HT3受體有高度的親和力，阻斷腹部迷走神經(jīng)向心性纖 維上的受體，作用強(qiáng)度比甲氧氯普胺強(qiáng)410倍，為昂丹司瓊的2 倍，幾乎與格拉司瓊等同。靜脈注入后，能高度拮抗5-HT誘 發(fā)的心動過緩，拮抗作用比甲氧氯普胺強(qiáng)約900倍，比昂丹司 瓊強(qiáng)約4倍，與格拉司瓊等同。,13,多拉司瓊 作用類似于昂丹司瓊和格拉司瓊

5、，有明顯的量效關(guān)系，口 服和靜脈注射對防治癌癥化療后引起的惡心或嘔吐有效。,14,帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊在2期3期臨床研究中顯示出高效和長效的5- HT3受體阻斷作用，作用持續(xù)時(shí)間長且血漿半衰期長。同時(shí)多 項(xiàng)研究證實(shí)其耐受性良好，對化療所致的急性嘔吐控制率高， 不良反應(yīng)較其他同類藥小。帕洛諾司瓊的量效關(guān)系不呈線性。,15,各藥物之間的比較,1、與受體作用方式 不同的5- HT3受體拮抗劑對迷走神經(jīng)元和腸嗜鉻細(xì)胞5- HT3 受體的作用不完全相同：昂丹司瓊阻斷作用是可逆性的, 而格 拉司瓊、托烷司瓊等的阻斷作用是不可逆的。,16,2、受體親和力托烷司瓊、帕洛諾司瓊在治療劑量下只與5-HT3 受體

6、結(jié)合 而與其他5-HT亞型無親和力。 昂丹司瓊與5- HT1或5-HT2受體也可結(jié)合, 但與5-HT3受體的 親和力是與其他受體親和力的250 500倍。 格拉司瓊也可與其他受體結(jié)合, 但親和力極低, 與5- HT3受 體的親和力比任何其他受體的親和力高400040000倍。 多拉司瓊的代謝產(chǎn)物氫多拉司瓊與5- HT3受體的親和力比 母體化合物大23 64 倍。,17,3、量效反應(yīng)曲線 托烷司瓊呈線形量效關(guān)系, 而昂丹司瓊、格拉司瓊、阿扎 司瓊在超 過一定劑量后劑量與療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。帕洛 諾司瓊增加劑量，療效不增加。,18,19,我院5-HT3受體拮抗劑,20,5-HT3受體拮抗劑的應(yīng)用

7、原則,(1)嚴(yán)格控制適應(yīng)指征 5-HT3受體拮抗劑僅適于由癌癥化療、放療或手術(shù)所致的嘔 吐。 對妊娠嘔吐可選服維生素B6；暈動性或內(nèi)耳眩暈性嘔吐可選 用抗組胺藥；恐高癥或?？兆鳂I(yè)時(shí)嘔吐選服甲氧氯普胺(胃復(fù) 安)；胃動力低下或消化不良所致的嘔吐選用促胃腸動力藥， 如甲氧氯普胺、多潘立酮(嗎丁林)、西沙必利(普瑞博思)。,21,(2)依據(jù)半衰期指定給藥方案： 托烷司瓊代謝與CYP2D6系相關(guān)，分為快、慢代謝型，快代 謝型人體的半衰期為7h，慢代謝型可達(dá)30h。另托烷司瓊在肝 臟的首關(guān)效應(yīng)與劑量有關(guān)，5mg一15mg時(shí)，其生物利用度大于 60，而45mg或以上劑量時(shí)可增至100。多拉司瓊在體內(nèi)迅 速

8、代謝為作用更強(qiáng)的氫多拉司瓊，后者的半衰期為7h9h，因 此宜依據(jù)藥物半衰期而制訂給藥方案，昂丹司瓊半衰期短，1 日34次，帕洛諾司瓊半衰期長，每日1次給藥。,22,(3)警惕不良反應(yīng) 5-HT3受體拮抗劑常見有頭痛、偏頭痛、煩躁、焦慮、失眠、 抑郁、心悸、便秘、腹瀉、口干、口渴、皮疹、頭部和上腹部 發(fā)熱等反應(yīng)；偶見發(fā)熱、畏寒、疲乏、雙足痙攣、暫時(shí)性AST、 ALT增高、過敏及錐體外系反應(yīng)；罕見支氣管痙攣、心動過速、 低血鉀癥、心電圖改變、QT間期改變、癲癇大發(fā)作。國內(nèi)有 昂丹司瓊引起精神障礙的報(bào)導(dǎo)。,23,(4)應(yīng)用時(shí)間：口服在化療、放療前1-2小時(shí) ，靜脈給藥在放化 療前半小時(shí)。 (5)對嚴(yán)重肝功不全者昂丹司瓊的1日總量不宜超過8mg。腹部 手術(shù)者不宜使用，以免掩蓋回腸或胃擴(kuò)張癥狀。格拉司瓊每 日最高劑量不超過9mg；阿扎司瓊每日最高劑量不超過20mg。 (6)格拉司瓊靜脈注射時(shí)溶于0.9氯化鈉注射液20ml50ml 中緩慢注入，時(shí)間應(yīng)在5min以上。,24